Yazdır

Acinetobacter İnfeksiyonları: Mikrobiyolojik Tanı ve Direnç

Tuna DEMİRDAL1


1 Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,

Afyonkarahisar, Türkiye

ÖZET

Çoklu ilaca dirençli Acinetobacter spp. infeksiyonları tüm dünyada infeksiyon hastalıkları uzmanlarının çözülmesi gereken önemli bir sorunu olarak görülmektedir. Acinetobacter spp. nozokomiyal salgınlara yol açmakta ve artan oranlarda çoklu ilaca direnç göstermektedir. Direnç beta-laktamların hidrolizi, dış membran proteinindeki değişiklikler ve efluks pompalarının aktivitesindeki artışla olabilmektedir. Bu makale Acinetobacter spp. direnci ile ilgili güncel bilgileri içermektedir.

Anahtar Kelimeler: Acinetobacter, İlaç direnci, İnfeksiyon

SUMMARY

Acinetobacter Infections: Microbiological Diagnosis and Resistance

Tuna DEMİRDAL1


1 Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Faculty of Medicine, University of Kocatepe,

Afyonkarahisar, Turkey

Infections caused by multidrug-resistant Acinetobacter spp. present challenges to infectious diseases physicians worldwide. Acinetobacter spp. emerge as a cause of nosocomial outbreaks and are characterized by increasing multidrug resistance. Described resistance mechanisms include hydrolysis by beta-lactamases, alterations in outer membrane proteins and penicillin-binding proteins, and increased activity of efflux pumps. This article is included as a contribution to the current knowledge of resistance of the microorganism.

Key Words: Acinetobacter, Drug resistance, Infection

Geliş Tarihi/Received: 02/12/2010 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 12/12/2010

Bir bakterinin öneminin artması, o bakterinin morfolojisinin, gelişmesi için gerekli ihtiyaçların, oluşturduğu infeksiyonların insidansının, patojenitesinin, antibiyotiklere direnç ve duyarlılığının değerlendirilmesiyle olur. Acinetobacter spp.'nin yıllarca tabiatta saprofitik bir mikroorganizma olarak kaldığı düşünülmektedir. Ancak bugün, bazı faktörler nedeniyle bu bakteriler özellikle yoğun bakım ünitelerinde ciddi infeksiyonlara neden olan nozokomiyal patojenler olarak bilinmektedir. Acinetobacter spp. bakteremi, nozokomiyal pnömoni, üriner sistem infeksiyonları, sekonder menenjit ve yanıklı hastalarda süperinfeksiyonlara yol açabilir. Ayrıca, toplumdan kazanılmış şiddetli infeksiyonlarda da etken olabilmektedir. Günümüzde genel özellikleri oldukça iyi bilinen bir bakteri grubu olan Acinetobacter spp. uzun yıllar mikrobiyoloji laboratuvarlarında "bilinmeyen" mikroorganizmalar olarak rapor edilmiştir. İsimlendirilmelerindeki ana uzlaşı 1970'li yıllardan sonra olmuştur. Zaten hastane infeksiyonlarındaki öneminin ortaya çıkması da bu tarihten sonraki dönemlere rast gelir. Günümüzde Acinetobacter spp.'yi önemli kılan iki temel unsur bulunmaktadır; birincisi çoğu hastanede bu mikroorganizmanın insidansının yüksek olması, ikincisi de çoklu ilaca direncin gelişmiş olmasıdır. Acinetobacter spp. bazı beta-laktam antibiyotiklere doğal dirençlidir ve diğer ilaçlara karşı da artan bir direnç profili söz konusudur. Bundan 40 yıl kadar önce Acinetobacter spp. ampisiline %60-70, gentamisin ve nalidiksik aside %90'ın üzerinde, kloramfenikole %60 dolayında duyarlı idi ve tedavi edilmeleri çok kolaydı. Ancak son 20 yılda hastanelerde geniş spektrumlu antibiyotiklerin yaygın kullanılması sonucu çoklu ilaca dirençli (ÇİD) Acinetobacter spp. izole edilir olmuştur. Bugün Acinetobacter genusuna ait en az 33 farklı tür tanımlanmıştır. Ancak bunların çok az bir kısmının klinik olarak önemi vardır. Bunların içinde "Acinetobacter baumannii kompleksi" Acinetobacter spp.'nin neden olduğu hastane infeksiyonları ve salgınlarının çok büyük bir bölümünden sorumludur. Kompleksin üyelerini rutin laboratuvar testleri ile ayırmak çok zordur, bu yüzden A. baumannii raporlarının aksi dışlanmadıkça diğer üyeleri de kapsadığı varsayılmalıdır. Bu konudaki bazı ayrıntılar aşağıdaki bölüm içinde verilmiştir[1,2,3].

TÜRLERİN TANIMLANMASI

Uzun bir süre klasik fenotipik yöntemler türlerin tanımlanmasında kullanılmıştır. Son zamanlarda ise genotipik yöntemler de bu amaçla yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca, spektrofotometrik (fenotipik temele dayanırlar) yöntemler de tercih edilebilmektedir.

Fenotipik Yöntemler

DNA-DNA hibridizasyonu bakteri türlerinin tanımlanmasında altın standarttır. İlk kez 1986 yılında bu yöntemi kullanan Bouvet ve Grimont, Acinetobacter genusu içinde 12 genomik tür tanımlamışlardır. Bu çalışmada 28 fenotipik test kullanmışlardır. Bu tanımlama şeması daha sonra 37, 41 ve 44°C'de üreme, glukozdan asit üretimi, jelatin hidrolizi, 14 farklı karbon kaynağını kullanma gibi ilavelerle basitleştirilmiştir. Devam eden çalışmalarda A. baumannii ve Acinetobacter genomik tür 13TU ayrılamazken, Acinotobacter calcoaceticus ve Acinetobacter genomik tür 3 yalnızca farklı sıcaklıklarda üreme özellikleriyle ayrılabilmektedir. Bu gözlemler A. calcoaceticus-A. baumannii kompleksinden söz edilmesine sebep olmuştur. Bouvet ve Grimont'un fenotipik identifikasyon sistemi standart yöntem olarak kabul görmektedir[4]. Ancak bu yöntemler standart mikrobiyoloji laboratuvarları için zahmetli ve zor işlemlerdir. Ne yazık ki rutin laboratuvarlarda diğer bakterilerin tanımlanması için kullanılan basit fenotipik testler, Acinetobacter türlerini ayırt etmede güvenilir değildir. Acinetobacter türlerinin tanımlanmasında kullanılan manüel ve yarı otomatik ticari testlerden API 20NE, VITEK 2, Phoenix ve MicroScan WalkAway ile elde edilen sonuçlar problemlidir. Bu ticari kitlerle A. baumannii, Acinetobacter genomik tür 13TU ve Acinetobacter genomik tür 3, A. baumannii olarak isimlendirilir[5,6,7,8,9]. Yapılan birçok epidemiyolojik ve klinik çalışmada Acinetobacter türlerini tanımlamada güvenilir yöntemler kullanılmadığı için, A. baumannii vurgusu yapıldığında; A. baumannii, Acinetobacter genomik tür 13TU ve Acinetobacter genomik tür 3 birlikte anlaşılmalıdır (Yazının bundan sonraki bölümleri de bu çerçevede değerlendirilmelidir).

Genotipik Yöntemler

DNA fragman temeline dayalı tanımlama yöntemleri: Bunlar ribotiplendirme, amplifiye 16S ribozomal DNA restriksiyon analizi (ARDRA), tRNA halka parmak izi (fingerprint), AFLP ile yüksek rezolüsyonlu parmak izi (fingerprint) analizi yöntemlerini içermektedir. Bugün için ARDRA (PCR-RFLP) ve AFLP en çok kullanılan doğrulama testleridir. AFLP analizinde tüm genom hedef yapı iken; ARDRA'da 16S rDNA, recA ve 16-23S rDNA hedef yapıdır[4,10].

AFLP çok tercih edilen bir yöntem olmasına rağmen bazı dezavantajları da vardır. Bunlar; zahmetli olması, teknik beceri gerektirmesi, dikkatli bir standardizasyona ihtiyaç göstermesi ve ekipmanlarının pahalı olmasıdır[4,11].

ARDRA (PCR-RFLP) yöntemi sekans polimorfizmi temeline dayanır. Acinetobacter için bu yöntem kullanılırken, 16S rDNA sekansı genişletilir, parçalara ayrılır ve beş farklı küçültücü enzim tarafından sindirilir. Küçültülen parçalar agaroz elektroforezi ile parçalara ayrılır. Beş enzim tarafından kombine edilen numuneler bilinen türlerin görüntüleri ile karşılaştırılır. Bazı türlerde multipl görüntüler (profiller) ile karşılaşılabilir, bu nedenle tanımlama için ilave fenotipik testlere ihtiyaç duyulabilir[12].

DNA sekans temeline dayalı tanımlama yöntemleri: Burada 16S ribozomal RNA geni en yaygın olarak kullanılan subünittir. Yaygın olarak kullanılan bu yöntemde 16S rDNA benzerlik değerinin %97 olması amaçlanır. Bu eşiğin altındaki türler aynı ya da farklı olabilir. Bunlar için ayrıca DNA-DNA hibridizasyonu yapılmalıdır[11,13,14].

Bunun yanında 16S-23S halka bölgesi polimorfizmi PCR-RFLP ve bir DNA prob temeline dayalı bir yöntemdir[4].

Yakın bir gelecekte sekans temelli yöntemlerin, klasik yöntemlerin yerini alacağı ve laboratuvarlar arasındaki veri akışının internet üzerinden mümkün olabileceği düşünülmektedir.

Mass (Küme) Spektrometri Temeline Dayalı Yöntemler

PCR/ESI-MS sisteminde bakterinin altı farklı geni kullanılarak her bir izolat amplifiye edilir, daha sonra saflaştırılır[15]. Dört saatten daha kısa zamanda sonuç vermesi önemli bir avantajıdır. MALDI-TOF MS de bir saatten daha kısa sonuç verebilen diğer bir yöntemdir[16].

DİRENÇ

A. baumannii'nin direnç geliştirebilme kapasitesi çok yüksektir. Bu bakteri tüm dünyada karbapenemler de dahil tüm beta-laktamlara karşı direnç geliştirebilmektedir. Aslında direnç gelişimi genellikle üç farklı kategoride ortaya çıkmaktadır. Bunlar; enzimlerle antimikrobiyal inaktivasyon, bakteriyel hedeflere girişte azalma, hedefler ve hücresel fonksiyonlarda mutasyonlara bağlı değişiklik. Son yıllarda sık kullanılan multidrug (MDR) ve pandrug kavramları klinik olarak tartışmalıdır. MDR izolatlar geniş genomik adacıkların (AbaR1, R2, R3 ve R5) varlığında ortaya çıkmaktadır. Bu konudaki ayrıntı aşağıdaki bölümler içerisinde yer almaktadır[17,18].

Beta-Laktamazlar

A. baumannii intrensek sınıf D oksasilinaza ve indüklenemeyen kromozomal AmpC sefalosporinaza sahiptir. Beta-laktamazlar penisilin, sefalosporin ve karbapenemlere karşı direnci ortaya çıkarır. AmpC sefalosporinazlar ise, kromozomal olarak kodlanır ve geniş spektrumlu sefalosporinlere dirençten sorumludur. Günümüzde çok sayıda sınıf D OXA tip enzimler vardır ve karbapenemlere karşı etkilidir. Karbapenemaz aktivitesi gösteren OXA beta-laktamazlar ilk kez 1993 yılında tanımlanmıştır. O dönemde ilk olarak saptanan bu enzime ARI-1 (Acinetobacter resistant to imipenem) adı verilmiştir. Daha sonra bu enzimin geniş bir plazmidin üzerinde bulunduğu gösterilmiştir. Yapılan sekans çalışmaları ARI-1 enziminin sınıf D'ye ait olduğunu ortaya koymuş ve ismi OXA-23 olarak değiştirilmiştir. OXA-23, OXA ailesinin bir alt kümesidir ve aminoasit dizisinde en büyük benzerlik %36 oranıyla OXA-5 ile OXA-10 arasında saptanmıştır. Plazmidle kodlanan bu direncin transfer edilebilir olduğu bulunmuş ve sekanslaması yapıldıktan sonra bu gen blaOXA-23 olarak isimlendirilmiştir. Yapılan çalışmalar OXA-27 ve OXA-49'un blaOXA-23 gen kümesi ile ilişkili olduğunu ortaya çıkarmıştır. Karbapenemaz aktivitesi gösteren diğer iki OXA tipi gen kümesi daha tanımlanmıştır, bunlar blaOXA-24 (OXA-24, 25, 26 ve 40'ı kodlar) ve blaOXA-58 karbapenemaz genleridir. Bu genlerden blaOXA-58 daha yeni tanımlanmıştır, blaOXA-23'e benzer, plazmid ile ilişkilidir ve bu da kolayca yayılımını sağlar. Diğer bir gen blaOXA-51'dir, OXA-51, 64, 65, 66, 68, 70, 71, 78, 79, 80 ve 82'yi kodlar ve kromozomal lokalizasyonludur[18,19]. OXA enzimlerinin dünyadaki dağılımları da farklılık göstermektedir. Bu enzimlerin dünyadaki dağılımları ve bazı özellikleri aşağıda özetlenmiştir[19,20,21].

OXA-23 kümesi:

Dağılımı: Avrupa (geniş bir dağılım gösterir), Avustralya, Tahiti, Çin, Kore, Singapur, Vietnam, Kuzey Amerika, Brezilya, Libya, Pakistan.

Direnç kodlanması: Plazmid veya kromozomal.

İlişkili IS element: ISAba1, ISAba4.

OXA-58 kümesi:

Dağılımı: Fransa, İspanya, Belçika, Türkiye, Romanya, Arjantin, Avustralya, Kuzey Amerika, Kuveyt, Pakistan.

Direnç kodlanması: Plazmid veya kromozomal.

İlişkili IS element: ISAba1, ISAba2, ISAba3, IS18.

OXA-24 kümesi:

Dağılımı: İspanya, Belçika, Fransa, Portekiz, Kuzey Amerika.

Direnç kodlanması: Kromozomal veya plazmid (OXA-40).

İlişkili IS element: Yok.

OXA-51 kümesi:

Dağılımı: A. baumannii'de doğal olarak bulunur, oldukça geniş bir yayılım gösterir.

Direnç kodlanması: Kromozomal.

İlişkili IS element: ISAba1.

Benzer şekilde diğer sınıf D enzimler de imipeneme, meropenemden daha fazla afinite gösterir. Karbapenem direncinin ortaya çıkmasında ISAba1 elementinin varlığının önemli rol oynadığı görülmüştür. İlginç olarak ISAba1 elementi yalnızca A. baumannii'de görülmektedir. IS element adı verilen yapılar A. baumannii'nin karbapenem dışındaki diğer antibiyotiklere direnç geliştirmesinde de önemlidir. Yapılan çalışmalara göre blaOXA-23 ve blaOXA-40 genleri, blaOXA-58 ve diğer tüm blaOXA genlerine nazaran imipenemde daha yüksek minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerlerine neden olmaktadır. Ayrıca blaOXA-40 geninin inaktive edilmesi karbapenem duyarlılığını ortaya çıkarmaktadır[18,19,20,21,22,23].

Bazı Acinetobacter türleri de VIM, IMP ve SIM gibi sınıf B metallo-beta-laktamazları (MBL) salgılar, bunlar da karbapenemler dahil pek çok antimikrobiyal ajana karşı direnç oluşturur. Bugüne kadar beş tip MBL enzimi saptanmış, ancak Acinetobacter türlerinde bunlardan üç tanesine rastlanmıştır. Bazı bölgelerde ise hem OXA, hem de MBL enzimlerine aynı türlerde rastlanmıştır[24,25]. Hidrolizin mekanizması beta-laktamlar ile enzimin aktif bölgesinde bulunan çinko iyonunun etkileşime girmesidir. Bu enzimlerin etkinliği EDTA gibi çinko şelatörleri ve diğer divalan katyonlarla inhibe edilebilir. MBL'ler sefalosporin ve penisilin grubu antibiyotikleri de hidrolize edebildikleri halde, aztreonam bu enzimlerin etkisinden korunur. MBL önemli bir tehdit olarak kabul edilmektedir, çünkü hareketli genetik elementlere lokalize olarak bakteriler arasında kolayca transfer olabilir[23]. Kore'de yapılan geniş bir çalışmada 15.960 gram-negatif izolat incelenmiş ve 581 imipeneme dirençli izolatın 36'sında MBL saptanmıştır. Acinetobacter spp.'de %26.5 (136/513) oranında MBL tespit edilmiş ve enzimlerin dağılımı; %64 VIM-2, %29 IMP-1, %7 SIM şeklinde olmuştur[26]. Karbapenem direnci gelişiminde en önemli oksasilinaz gelişimini kodlayan yapılar blaOXA-23, blaOXA-40 ve blaOXA-58 benzeri kökenlerdir. Bunlar plazmid veya kromozomal olarak lokalize olabilir ve klavulanik asit ile inhibe edilemez[18,19,27]. MBL'ler OXA tipi karbapenemazlardan 10-100 kat daha fazla hidrolitik aktiviteye sahiptir. MBL'ler OXA enzimlerinden farklı olarak integronda bulunur. A. baumannii'de MBL genleri sınıf 1 integronlar içinde bulunur. Beklendiği gibi de integron taşıyan A. baumannii türleri, integron taşımayan türlere nazaran daha fazla ilaç direnci gösterir. İntegronlar hareketli değildir; plazmid veya transpozon içine gizlenmiştir, direnç aktarımında genetik bir araç rolü oynar[19,28,29].

Grup A genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL)'dan TEM, SHV, CTX-M, GES, SCO, PER ve VEB ailesi tanımlanmıştır. Özellikle VEB-1'in Fransa'da hastaneler arasında yayıldığı saptanmıştır ve daha sonra Belçika ve Arjantin'de de bildirilmiştir. PER-1 Fransa, Türkiye, Belçika, Romanya, Kore ve Amerika'dan; PER-2 Arjantin'den rapor edilmiştir. İlginç bir şekilde blaVEB-1 integron kaynaklı bulunmuştur ve kromozomda kodlanmamıştır. Bu integron Tayland'da Pseudomonas aeruginosa'da izole edilmiştir ve katkı elementi (IS element) IS26 ile ilişkilidir; bu durum A. baumannii'ye yayılımını da açıklamaktadır. blaPER-1 hem plazmid hem de kromozomal olarak kodlanır, ISPa12 tarafından ekspresyonu artırılır[18,30]. Diğer GSBL türlerinden TEM-92 İtalya, TEM-116 Hollanda, SHV-12 Çin ve Hollanda, CTX-M-2 Japonya, CTX-M-43 ise Bolivya'dan bildirilmiştir[31,32,33,34,35]. Daha dar spektrumlu olan TEM-1 ve TEM-2 beta-laktamazlar ise pek çok ülkede yaygındır[19,36].

Dış Membran Proteinindeki Değişiklikler

Diğer gram-negatif bakterilerle karşılaştırıldığında A. baumannii'nin dış membran porinleri ile ilgili bilgiler oldukça azdır. Porinler moleküllerin transferine izin veren, kanal şeklini alabilen çift katlı lipid membranlardır. Bunlar hidrofilik çözünmüş maddeler için küçük miktarda permeabilite gösterir. Porinler diğer hücrelerin adezyonu ve bakteri içeriklerinin gram-negatif bakterilerin yüzeyine eklenmesi için potansiyel hedef görevi üstlenebilir. Onların yapılarındaki değişiklikler, bakteriyel basınç veya antibiyotik varlığına bir yanıt olarak, porin ekspresyonunun düzenlenmesi birçok bakterinin yaşamını sürdürmesi için yaşamsal bir stratejidir. A. baumannii'nin dış membran proteini (DMP) ile ilgili çalışmalar sınırlıdır. Escherichia coli ile karşılaştırıldığında A. baumannii'nin DMP'nin antimikrobiyal ajanların geçişine daha az izin verdiği saptanmıştır. Benzer şekilde P. aeruginosa'nın sefalosporin permeabilitesinin Acinetobacter türlerinden iki-yedi kat daha fazla olduğu bulunmuştur. Bunun sebebinin Acinetobacter türlerindeki porinlerin daha az sayıda ve küçük boyutta olması olduğu ileri sürülmüştür. Ancak burada düşük seviyede birkaç aktif efluks sisteminin de buna sebep olabileceği ya da her iki nedenin birlikte bulunabileceği ileri sürülmektedir[37,38].

Yakın zamanda CarO diye bilinen 29 kDa olan bir proteinin kaybının özellikle meropenem ve imipenem direnciyle ilişkili olduğu ortaya çıkarılmıştır[39]. Bu protein, yalnızca Moraxellaceae ailesinin üyelerinde bulunan bir DMP üyelerindendir. CarO, non-spesifik kanal yapısında bir porindir ve imipenem bağlanan yere özgü değildir. Buna karşılık Omp25 adı verilen ikinci protein por şeklini alma özelliğine sahip değildir. İmipeneme dirençli A. baumannii'de CarO porinlerinin kaybı, farklı bir katkı elementi (IS elementi) ile, carO geninin kesilmesine (bozulmasına) sekonder gelişmektedir[40]. Amerika'da ve İspanya'da porin kaybından kaynaklanan karbapeneme dirençli A. baumannii ile gelişen salgınlarda 47, 44, 37, 22 ve 33 kDa DMP'lerin ekspresyonunda azalma saptanmıştır[41,42]. Bunun yanında heat-modifiable protein (HMP-AB), 33, 36, 43 kDa proteinleri ve OmpW diğer beta-laktam direnciyle ilişkili DMP'lerdir. HMP-AB sekansı Enterobacteriaceae'nın OmpA'sı ve P. aeruginosa'nın OmpF'si ile benzerlik göstermektedir. Yapılan araştırmalarda 43 kDa proteinlerinin P. aeruginosa'nın OprD'si ile homolog olduğu ve imipenem direnci ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Bunun yanında A. baumannii'nin OmpW'si, E. coli ve P. aeruginosa OmpW'si ile benzeşmektedir, ancak fonksiyonu net olarak bilinmemektedir[38,43,44,45,46].

Çoklu-İlaç Efluks Sistemleri

Aktif efluks mekanizmalarıyla ilaçlar uzaklaştırılır ve bu durum ÇİD ortaya çıkmasında katkı sağlar. ÇİD efluks sistemleri altı aileye ayrılır. Bunlar; ATP'ye bağlı kaset (ABC) ailesi, majör kolaylaştırıcı üstfamilya (major facilitator superfamily; MFS) ailesi, direnç-nodülasyon-bölüm (RND) ailesi, çoklu ilaç ve toksik içerik çıkarma (MATE) ailesi, SMR ailesi ve ilaç/metabolit transport edici üst-ailedir[46].

ABC tip efluks pompaları antimikrobiyalleri hücre dışına atmak için enerji kaynağı olarak ATP kullanır ve ÇİD taşıyıcılarıdır. Bu grubun üyeleri gram-negatif bakterilerde antimikrobiyallere kazanılan dirence nadiren sebep olur. ÇİD'de majör efluks pompaları RND, MFS, SMR aileleridir ve proton-motivasyon-güce dayalı dışarı atıcılardır. A. baumannii'de ÇİD'e neden olan tüm direnç genleri tanımlanmıştır. Çoğu genler Pseudomonas, Salmonella veya E. coli gibi kazanılmıştır ve 86 kb bölgesinde veya adasında kümelenmişlerdir. Bu direnç adaları (AbaR1) 45 gen içerir, bunların antimikrobiyal ajan, ağır metal ve antiseptik direncinden sorumlu oldukları düşünülmektedir[46,47,48].

MFS'nin dar spektrumlu pompaları, tetrasiklin (TetA, TetB) ve minosiklin (TetB) direncinden sorumludur. CmlA sistemi de kloramfenikolün çıkartılmasından sorumludur. Hem TetA hem de TetB tigesiklini etkiler. RND tipi pompalar, üç bölümlü yapıdadır ve priplazmik, iç ve dış membran komponentlerini içerir. A. baumannii'de iki sistem bulunmaktadır; AdeABC ve AdeIJK. Aminoglikozid, beta-laktam, kloramfenikol, eritromisin ve tetrasiklin direnci AdeABC'nin aşırı ekspresyonu sonucu ortaya çıkar ve adeRS geni tarafından kodlanır. AdeABC kromozomal olarak kodlanır; sensör kinaz (AdeS) ve onun cevabını düzenleyen (AdeR) olmak üzere iki komponent tarafından regüle edilir. Regülatör sistemdeki nokta mutasyonları pompanın aşırı ekspresyonuna yol açar ama bu mutasyonların gelişmesi direnç için zorunlu değildir. Pompa içeriğindeki transmembranın inaktivasyonu adeB geni ile kodlanır ve pompa fonksiyonunun kaybına ve çoklu ilaca dirence yol açar. Ayrıca çoklu ilaç ve toksik bileşimleri uzaklaştıran MATE ailesinden AbeM'nin aşırı ekspresyonu kinolon, gentamisin, kanamisin, eritromisin, kloramfenikol ve trimetoprime karşı azalmış duyarlılığa sebep olur. Yakın zamanda tanımlanmış olan AbeS efluks sistemi ise az sayıda ilaçta (kinolon, makrolid, kloramfenikol) çoklu ilaç direncine yol açar[18,19,49,50,51].

Aminoglikozid Modifiye Eden Enzimler

A. baumannii'nin tüm türlerinde nükleotidiltransferaz, fosfotransferaz, asetiltransferaz çoğunlukla da kombine olarak bulunmaktadır. Bunlar plazmid veya transpozonda lokalize olabilir veya sınıf I integronlarla ilişkili olabilir. Son yıllarda 16S rRNA metilasyonu A. baumannii'de tanımlanmıştır (armA) ve Japonya, Kore ve Kuzey Amerika'da görülmüştür. Bu direnç klinikte sıklıkla kullanılan gentamisin, tobramisin ve amikasin direncine yol açar. İlginç bir şekilde armA'nın genetik çerçevesi, çok benzer bir şekilde gram-negatif mikroorganizmalarda görülür, plazmid kaynaklıdır ve Tn1548 transpozonu içindedir. Amikasin ve kanamisine karşı AdeABC efluks pompası çok az etkilidir. Gentamisin ve kanamisin direncinde ise AbeM pompası saptanmıştır ve bu pompa MATE ailesinin bir üyesidir[18,19].

Kinolonlara Direnç

DNA giraz ve topoizomeraz IV enzimlerinin gyrA ve parC genleri ile modifiye edilmesi A. baumannii'de kinolonlara karşı gelişen dirençte tanımlanmış bir konudur. Aminoglikozidlerde bahsi geçen AdeABC ve AdeM pompaları, kinolonlara karşı da dirence neden olur[49,52].

Tetrasiklin ve Türevlerine Direnç

A. baumannii'de tetA ve tetB belirleyicileri tanımlanmıştır. Bunlardan tetA'da tetrasikline direnç görülürken, minosikline direnç görülmez; tetA bir transpozon içinde bulunur. Ribozomal korunma tetM ve tetO belirleyicileri aracılığıyla olur. Burada ilginç olan tetM'nin Staphylococcus aureus'da da tanımlanmış olmasıdır[53,54]. Bu grup ilaçlarda AdeABC gibi efluks pompalarına bağlı direnç gelişimi olabilmektedir. Yeni bir grubun üyesi olan tigesiklin de bu pompadan etkilenebilmektedir. Tigesiklinin in vitro olarak A. baumannii suşlarına etkinliği, ümit vadeden bir seçenek olmasına sebep olmuş, ancak bazı salgınlarda saptanan yüksek MİK değerleri özellikle bakteremilerde kullanımının kuşkulu hale gelmesine neden olmuştur[55].

Polimiksinlere Direnç

Polimiksinler 1947 yılından beri bilinmesine rağmen bugün ÇİD A. baumannii için "son çare" tedavisi olarak önem kazanmıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda A. baumannii'de polimiksinlere in vitro direnç saptanmıştır, ancak mekanizması aydınlatılamamıştır. Muhtemelen bakterinin lipopolisakkarid yapısındaki modifikasyonlar kolistin direncine yol açmaktadır. İlk kez 2001 yılında A. baumannii'ye dirençli polimiksin B izolatı raporlanmıştır. Kolistin kullanımının artmasıyla bu direncin tüm dünyada yaygın olarak görülmeye başlamasından korkulmaktadır[19,56,57].

DÜNYADA ve TÜRKİYE'DE DİRENÇ

Avrupa'da 1980'li yıllardan sonra hastanelerde A. baumannii salgınları görülmeye başlandı. Son 10 yılda Avrupa'da karbapeneme dirençli A. baumannii suşları tıpkı Amerika'da olduğu gibi artmaya başladı. Yayılım aynı şehirdeki bir hastaneden diğerine yayılma şeklinde olabildiği gibi, bir ülkeden diğerine şeklinde de olabilmektedir. Aynı şehirde yayılıma İngiltere'nin Güneydoğusundaki OXA-23 klon I ve II'nin yayılımı, Portekiz'deki salgın, VEB-1 ve GSBL üreten A. baumannii klonunun Fransa'da 55 farklı merkeze yayılımı örnek olarak verilebilir[58,59,60]. Kolonize hastaların yardımıyla dirençli suşların bir ülkeden diğerine taşınması da görülen bir durumdur[61]. Uluslararası salgınlarda A. baumannii'ye ait üç farklı klon bulunmuştur (Avrupa klonu I, II, III). Klon I İspanya, Güney Afrika, Çek Cumhuriyeti, Polonya ve İtalya'da; klon II İspanya, Portekiz, Güney Afrika, Fransa, Yunanistan ve Türkiye'de; klon III ise Fransa, İtalya, İspanya ve Hollanda'da görülmüştür[62]. Karbapeneme dirençli suşlar Türkiye, Yunanistan, İtalya ve İspanya'da artarken, Almanya ve Hollanda'da hala düşük oranlardadır. İskandinav ülkeleri ise en düşük oranların saptandığı Avrupa ülkeleridir[63,64].

Kuzey Amerika'da ilk kez 1990'lı yıllarda ÇİD A. baumannii salgınları görülmeye başladı. New York şehrinde görülen bu salgınlar birden fazla hastanede saptandı. Amerika'da ulusal sürveyans verileri ÇİD Acinetobacter türlerinin artma eğiliminde olduğunu göstermektedir. Bu yüzden Acinetobacter konusunda bu ülkenin sağlık otoriteleri her zamankinden daha fazla uyanık olunması gerektiği konusunda uyarılarda bulunmaktadır. Özellikle yoğun bakım ünitelerinde bu bakteri ile gelişen nozokomiyal pnömoni oranlarında ciddi artış dikkati çekmektedir. Ayrıca, deri-yumuşak doku ve üriner infeksiyonlarda da Acinetobacter etkeni artık daha fazla izole edilmektedir[65,66]. İlginç bir şekilde Irak ve Afganistan'dan dönen askerlerde de ÇİD Acinetobacter salgınları görülmüştür[67]. Bu salgınlarda bakterinin yaralanma öncesinde deride kolonize olduğu, travmatik yaralanma sonucu da infeksiyonun ortaya çıktığı rapor edilmiştir[68]. Benzer şekilde Kanada askerlerinde de ÇİD Acinetobacter salgınları saptanmıştır[69].

Güney Amerika'da Acinetobacter türlerinde karbapenem direnci diğer ülkelerden daha yüksek olarak saptanmaktadır. Arjantin'de direnç oranları en yüksek iken, ÇİD izolatların diğer bölgelere yayıldığı saptanmamıştır[63]. Güney Amerika'daki çeşitli ülkelerde IMP-1, IMP-6, OXA-23 ve OXA-58 karbapenemazları gösterilmiştir[70,71,72].

Asya'da da ÇİD pek çok A. baumannii salgını belirlenmiştir. Bu suşlardan bazısında kolistin direnci de rapor edilmiştir[73,74].

Avustralya'da da ilk kez 1996 yılında dirençli A. baumannii salgını bildirilmiştir. Bu salgınlarda OXA-23'e rastlanmıştır. Bu dirençli türlerin Melbörn, Brisban, Sidney gibi büyük şehirleri etkilediği bildirilmiştir[19].

Afrika'da da A. baumannii suşlarında karbapenem direnci %40'ları bulmuştur. Verilerin çoğu Güney Afrika'ya aittir. Ayrıca, farklı hastaneler arasında bu dirençli suşların transfer olabildiği de gösterilmiştir[75,76].

Ülkemizde de karbapeneme dirençli A. baumannii suşlarında dramatik artışlar saptanmaktadır. Türkiye'de SENTRY programı çerçevesinde yapılan gözlemde, 2000-2006 yılları arasında izole edilen karbapeneme dirençli A. baumannii suşlarında %20'den %60'a yükselme olduğu saptanmıştır. Ankara ve İstanbul merkezli yapılan çalışmaya göre, OXA-58 üreten izolatlar çoğunlukla Ankara'da, OXA-23 üreten izolatlar ise çoğunlukla İstanbul'da saptanmıştır[77]. Başka bir çalışmada Zonguldak'ta OXA-58 üreten karbapeneme dirençli A. baumannii suşları bildirilmiştir[78]. Altı merkezin katıldığı başka bir araştırmada seftazidime dirençli klinik izolatlarda OXA-51 ve OXA-58 birlikteliği gösterilmiştir[79]. Isparta'da yapılan başka bir çalışmada PFGE (pulsed-field gel electrophoresis) ile A. baumannii'nin epidemiyolojik özellikleri araştırılmış ve tip A ve tip K klonunun izolatların yaklaşık yarısını oluşturduğu bildirilmiştir[80].

Karbapeneme dirençli A. baumannii suşlarının genotipik özelliklerine bakıldığında blaOXA-23, blaOXA-24-40, blaOXA-58 genlerinin dünyanın pek çok ülkesinden ve farklı hastanelerinden izole edildiği görülmektedir. Buna karşılık blaOXA-23 daha çok Asya'dan, blaOXA-58 en çok Avrupa'dan (Türkiye dahil) ve blaOXA-24-40 en çok İberya ve Asya'dan bildirilmiştir. Avrupa'da ÇİD A. baumannii salgınlarında klon I ve II ve sekans tip (ST) grubu 2 ve 1'in baskın olduğu görülmüştür. Yine bir çalışmada 17 farklı Avrupa ülkesinden izole edilen karbapeneme dirençli A. baumannii suşlarının polimeraz zincir reaksiyonu ile yapılan analizinde yaklaşık %85'inin ST grup 1 ve 2 içinde oldukları anlaşılmıştır[81,82]. İtalya ve Yunanistan'ı kapsayan hastanelerde karbapeneme dirençli A. baumannii izolatları PFGE ile incelenmiş ve ST grup 2 sekansına ulaşılmıştır. ST grup 4 ve 5 ise Yunanistan ve Türkiye'den elde edilen suşlarda gösterilmiştir. Çalışmada blaOXA-58 geni Türkiye, Yunanistan, İtalya ve Lübnan'da tüm suşlarda gösterilmiştir. Ayrıca ISAba2 Yunanistan ve İtalya'da, IS18 Lübnan ve Türkiye'de, ISAba1 Türkiye ve İtalya'da saptanmış, bunun horizontal gen transferinin bir göstergesi olabileceği ileri sürülmüştür. Kolonize hastalarda blaOXA-58 geni taşıyan suşlar ülkeden ülkeye de taşınabilmektedir[83,84].

Sonuç olarak; Acinetobacter spp., özelde ÇİD A. baumannii tüm dünyada yaptıkları salgınlarla önemli bir tehdit oluşturmaktadır. Gitgide artan bir endemisite göstermesi önemli bir nozokomiyal patojen haline gelmesine neden olmuştur. Antibiyotiklere ve dezenfektanlara karşı gösterdiği direnç bu bakterinin "başarılı patojen" olarak adlandırılmasının sebebidir. Kullanımı artan moleküler yöntemler, hem tanıda hem de bakterinin direnç özelliklerinin daha iyi anlaşılmasında yakın gelecekte bizlere daha yoğun bir bilgi donanımı sağlayacaktır.

KAYNAKLAR

  1. Munoz-Price LS, Weinstein RA. Acinetobacter infection. N Engl J Med 2008;358:1271-81.
  2. Bergogne-Berezin E. Importance of Acinetobacter spp. In: Bergogne-Berezin E, Friedman H, Bendinelli M (eds). Acinetobacter Biology and Pathogenesis. New York: Springer, 2008:1-18.
  3. Towner KJ. Acinetobacter: an old friend, but a new enemy. J Hosp Infect 2009;73:355-63.
  4. Seifert H, Dijkshoorn L. Overview of the microbial characteristics, taxonomy, and epidemiology of Acinetobacter. In: Bergogne-Berezin E, Friedman H, Bendinelli M (eds). Acinetobacter Biology and Pathogenesis. New York: Springer, 2008:19-45.
  5. Tan TY, Ng LS, Poh K. Susceptibility testing of unconventional antibiotics against multiresistant Acinetobacter spp. by agar dilution and Vitek 2. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58:357-61.
  6. O'Hara CM. Evaluation of the Phoenix 100 ID/AST system and NID panel for identification of Enterobacteriaceae, Vibrionaceae, and commonly isolated nonenteric gram-negative bacilli. J Clin Microbiol 2006;44:928-33.
  7. Stürenburg E, Lang M, Horstkotte MA, Laufs R, Mack D. Evaluation of the MicroScan ESBL plus confirmation panel for detection of extended-spectrum beta-lactamases in clinical isolates of oxyimino-cephalosporin-resistant gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother 2004;54:870-5.
  8. Bernards AT, van der Toorn J, van Boven CP, Dijkshoorn L. Evaluation of the ability of a commercial system to identify Acinetobacter genomic species. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:303-8.
  9. Lim YM, Shin KS, Kim J. Distinct antimicrobial resistance patterns and antimicrobial resistance-harboring genes according to genomic species of Acinetobacter isolates. Clin Microbiol 2007;45:902-5.
  10. Dijkshoorn L, Van Harsselaar B, Tjernberg I, Bouvet PJ, Vaneechoutte M. Evaluation of amplified ribosomal DNA restriction analysis for identification of Acinetobacter genomic species. Syst Appl Microbiol 1998;21:33-9.
  11. Chang HC, Wei YF, Dijkshoorn L, Vaneechoutte M, Tang CT, Chang TC. 13. Species-level identification of isolates of the Acinetobacter calcoaceticus-Acinetobacter baumannii complex by sequence analysis of the 16S-23S rRNA gene spacer region. J Clin Microbiol 2005;43:1632-9.
  12. Seifert H, Dolzani L, Bressan R, van der Reijden T, van Strijen B, Stefanik D, et al. Standardization and interlaboratory reproducibility assessment of pulsed-field gel electrophoresis-generated fingerprints of Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol 2005;43:4328-35.
  13. Zarrilli R, Giannouli M, Di Popolo A, Tomasone F, Chu YW, Vaneechoutte M, et al. Identification of Acinetobacter genomic species 13TU by sequence analysis of the 16S-23S rRNA gene spacer region. J Clin Microbiol 2009;47:1281-2.
  14. Srivastava S, Singh V, Kumar V, Verma PC, Srivastava R, Basu V, et al. Identification of regulatory elements in 16S rRNA gene of Acinetobacter species isolated from water sample. Bioinformation 2008;3:173-6.
  15. Ecker JA, Massire C, Hall TA, Ranken R, Pennella TT, Agasino Ivy C, et al. Identification of Acinetobacter species and genotyping of Acinetobacter baumannii by multilocus PCR and mass spectrometry. J Clin Microbiol 2006;44:2921-32.
  16. Siroy A, Cosette P, Seyer D, Lemaître-Guillier C, Vallenet D, Van Dorsselaer A, et al. Global comparison of the membrane subproteomes between a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strain and a reference strain. J Proteome Res 2006;5:3385-98.
  17. Maragakis LL, Perl TM. Acinetobacter baumannii: epidemiology, antimicrobial resistance, and treatment options. Clin Infect Dis 2008;46:1254-63.
  18. Gordon NC, Wareham DW. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: mechanisms of virulence and resistance. Int J Antimicrob Agents 2010;35:219-26.
  19. Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen. Clin Microbiol Rev 2008;21:538-82.
  20. Brown S, Amyes S. OXA (beta)-lactamases in Acinetobacter: the story so far. J Antimicrob Chemother 2006;57:1-3.
  21. Ruiz M, Marti S, Fernandez-Cuenca F, Pascual A, Vila J. Prevalence of IS(Aba1) in epidemiologically unrelated Acinetobacter baumannii clinical isolates. FEMS Microbiol Lett 2007;274:63-6.
  22. Poirel L, Naas T, Nordmann P. Diversity, epidemiology, and genetics of class D b-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:24-38.
  23. Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile b-laktamases. Clin Microbiol Rev 2007;20:440-58.
  24. Peleg AY, Franklin C, Walters LJ, Bell JM, Spelman DW. OXA-58 and IMP-4 carbapenem-hydrolyzing beta-lactamases in an Acinetobacter junii blood culture isolate from Australia. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:399-400.
  25. Koh TH, Sng LH, Wang GC, Hsu LY, Zhao Y. IMP-4 and OXA beta-lactamases in Acinetobacter baumannii from Singapore. J Antimicrob Chemother 2007;59:627-32.
  26. Yong D, Choi YS, Roh KH, Kim CK, Park YH, Yum JH, et al. Increasing prevalence and diversity of metallo-beta-lactamases in Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., and Enterobacteriaceae from Korea. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1884-6.
  27. Lee K, Kim CK, Hong SG, Choi J, Song S, Koh E, et al. Characteristics of clinical isolates of Acinetobacter genomospecies 10 carrying two different metallo-beta-lactamases. Int J Antimicrob Agents 2010;36:259-63.
  28. Poirel L, Nordmann P. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: mechanism and epidemiology. Clin Microbiol Infect 2006;12:826-36.
  29. Walsh TR, Toleman MA, Poirel L, Nordmann P. Metallo-beta-lactamases: the quiet before the storm? Clin Microbiol Rev 2005;18:306-25.
  30. Poirel L, Cabanne L, Vahaboglu H, Nordmann P. Genetic environment and expression of the extended-spectrum beta-lactamase bla-PER-1 gene in gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1708-13.
  31. Endimiani A, Luzzaro F, Migliavacca R, Mantengoli E, Hujer AM, Hujer KM, et al. Spread in an Italian hospital of a clonal Acinetobacter baumannii strain producing the TEM-92 extended-spectrum beta-lactamase. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2211-4.
  32. Nagano N, Nagano Y, Cordevant C, Shibata N, Arakawa Y. Nosocomial transmission of CTX-M-2 beta-lactamase-producing Acinetobacter baumannii in a neurosurgery ward. J Clin Microbiol 2004;42:3978-84.
  33. Naiemi NA, Duim B, Savelkoul PH, Spanjaard L, de Jonge E, Bart A, et al. Widespread transfer of resistance genes between bacterial species in an intensive care unit: implications for hospital epidemiology. J Clin Microbiol 2005;43:4862-4.
  34. Celenza G, Pellegrini C, Caccamo M, Segatore B, Amicosante G, Perilli M. Spread of bla(CTX-M-type) and bla(PER-2) beta-lactamase genes in clinical isolates from Bolivian hospitals. J Antimicrob Chemother 2006;57:975-8.
  35. Oh SJ, Lee SU, Hwang HY, Bae IK, Jo HS, Lee BH, et al. Prevalence of class A extended-spectrum beta-lactamases in clinical isolates of Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Korean J Lab Med 2006;26:14-20.
  36. Chen CH, Young TG, Huang CC. Predictive biomarkers for drug-resistant Acinetobacter baumannii isolates with bla(TEM-1), AmpC-type bla and integrase 1 genotypes. J Microbiol Immunol Infect 2006;39:372-9.
  37. Vila J. Mechanisms of antimicrobial resistance in Acinetobacter baumannii. Rev Med Microbiol 1998;9:87-97.
  38. Vila J, Marti S, Sanchez-Cespedes J. Porins, pumps and multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 2007;59:1210-5.
  39. Limansky SY, Mussi MA, Viale AM. Loss of a 29-kilodalton outer membrane protein in Acinetobacter baumannii is associated with imipenem resistance. J Clin Microbiol 2002;40:4776-8.
  40. Mussi MA, Limansky AS, Viale AM. Acquisition of resistance to carbapenems in multidrug-resistant clinical strains of Acinetobacter baumannii: natural insertional inactivation of a gene encoding a member of a novel family of beta-barrel outer membrane proteins. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1432-40.
  41. Bou G, Cervero G, Dominguez MA, Quereda C, Martinez-Beltran J. Characterization of a nosocomial outbreak caused by a multiresistant Acinetobacter baumannii strain with a carbapenem-hydrolyzing enzyme: high-level carbapenem resistance in A. baumannii is not due solely to the presence of beta-lactamases. J Clin Microbiol 2000;38:3299-305.
  42. Quale J, Bratu S, Landman D, Heddurshetti R. Molecular epidemiology and mechanisms of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii endemic in New York City. Clin Infect Dis 2003;37:214-20.
  43. del Mar Tomás M, Beceiro A, Pérez A, Velasco D, Moure R, Villanueva R, et al. Cloning and functional analysis of the gene encoding the 33- to 36-kilodalton outer membrane protein associated with carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:5172-5.
  44. Dupont M, Pages JM, Lafitte D, Siroy A, Bollet C. Identification of an OprD homologue in Acinetobacter baumannii. J Proteome Res 2005;4:2386-90.
  45. Gribun A, Nitzan Y, Pechatnikov I, Hershkovits G, Katcoff DJ. Molecular and structural characterization of the HMP-AB gene encoding a pore-forming protein from a clinical isolate of Acinetobacter baumannii. Curr Microbiol 2003;47:434-43.
  46. Vila J, Marti S, Sanchez-Cespedes J. Porins, efflux pumps and multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 2007;59:1210-5.
  47. Poole K. Outer membranes and efflux: the path to multidrug resistance in gram-negative bacteria. Curr Pharm Biotechnol 2002;3:77-98.
  48. Fournier PE, Vallenet D, Barbe V, Audic S, Ogata H, Poirel L, et al. Comparative genomics of multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. PLoS Genet 2006;2:e7.
  49. Su XZ, Chen J, Mizushima T, Kuroda T, Tsuchiya T. AbeM H+ -couple Acinetobacter baumannii multidrug eflux pump belong to the MATE family of transporters. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:4362-4.
  50. Hamouda A, Amyes SG. Novel gyrA and parC point mutations in two strains of Acinetobacter baumannii resistant to ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 2004;54:695-6.
  51. Wieczorek P, Sacha P, Hauschild T, Zórawski M, Krawczyk M, Tryniszewska E. Multidrug resistant Acinetobacter baumannii-the role of AdeABC (RND family) efflux pump in resistance to antibiotics. Folia Histochem Cytobiol 2008;46:257-67.
  52. Hujer KM, Hujer AM, Endimiani A, et al. Rapid determination of quinolone resistance in Acinetobacter spp. J Clin Microbiol 2009;47:1436-42.
  53. Ribera A, Roca I, Ruiz J, Gibert I, Vila J. Partial characterization of a transposon containing the tet(A) determinant in a clinical isolate of Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 2003;52:477-80.
  54. Ribera A, Ruiz J, Vila J. Presence of the Tet M determinant in a clinical isolate of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2310-2.
  55. Peleg AY, Adams J, Paterson DL. Tigecycline efflux as a mechanism for nonsusceptibility in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2065-9.
  56. Gales AC, Jones RN, Sader HS. Global assessment of the antimicrobial activity of polymyxin B against 54,731 clinical isolates of gram-negative bacilli: report from the SENTRY antimicrobial surveillance programme (2001-2004). Clin Microbiol Infect 2006;12:315-21.
  57. Perez F, Hujer AM, Hujer KM, Decker BK, Rather PN, Bonomo RA. Global challenge of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3471-84.
  58. Turton JF, Kaufmann ME, Warner M, Coelho J, Dijkshoorn L, van der Reijden T, et al. A prevalent, multiresistant clone of Acinetobacter baumannii in Southeast England. J Hosp Infect 2004;58:170-9.
  59. Da Silva G, Dijkshoorn L, van der Reijden T, van Strijen B, Duarte A. Identification of widespread, closely related Acinetobacter baumannii isolates in Portugal as a subgroup of European clone II. Clin Microbiol Infect 2007;13:190-5.
  60. Naas T, Coignard B, Carbonne A, Blanckaert K, Bajolet O, Bernet C, et al; French Nosocomial Infection Early Warning Investigation and Surveillance Network. VEB-1 Extended-spectrum beta-lactamase-producing Acinetobacter baumannii, France. Emerg Infect Dis 2006;12:1214-22.
  61. Schulte B, Goerke C, Weyrich P, Gröbner S, Bahrs C, Wolz C, et al. Clonal spread of meropenem-resistant Acinetobacter baumannii strains in hospitals in the Mediterranean region and transmission to South-west Germany. J Hosp Infect 2005;61:356-7.
  62. Giamarellou H, Antoniadou A, Kanellakopoulou K. Acinetobacter baumannii: a universal threat to public health? Int J Antimicrob Agents 2008;32:106-19.
  63. Unal S, Garcia-Rodriguez JA. Activity of meropenem and comparators against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;53:265-71.
  64. Van Looveren M, Goossens H. Antimicrobial resistance of Acinetobacter spp. in Europe. Clin Microbiol Infect 2004;10:684-704
  65. Gaynes R, Edwards JR. Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli. Clin Infect Dis 2005;41:848-54.
  66. Jones RN, Deshpande L, Fritzche TR, Sader HS. Determination of epidemic clonality among multidrug-resistant strains of Acinetobacter spp. and Pseudomonas aeruginosa in the MYSTIC Programme (USA, 1999-2003). Diagn Microbiol Infect Dis 2004;49:211-6.
  67. Davis KA, Moran KA, McAllister CK, Gray PJ. Multidrug-resistant Acinetobacter extremity infections in soldiers. Emerg Infect Dis 2005;11:1218-24.
  68. Scott P, Deye G, Srinivasan A, Murray C, Moran K, Hulten E, et al. An outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex infection in the US military health care system associated with military operations in Iraq. Clin Infect Dis 2007;44:1577-84.
  69. Tien HC, Battad A, Bryce EA, Fuller J, Mulvey M, Bernard K, et al. Multi-drug resistant Acinetobacter infections in critically injured Canadian forces soldiers. BMC Infect Dis 2007;7:95.
  70. Sader HS, Castanheria M, Mendes RE, Toleman M, Walsh TR, Jones RN. Dissemination and diversity of metallo-beta-lactamases in Latin America: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Int J Antimicrob Agents 2005;25:57-61.
  71. Coelho J, Woodford N, Afzal-Shah M, Livermore D. Occurrence of OXA-58-like carbapenemases in Acinetobacter spp. collected over 10 years in three continents. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:756-8.
  72. Dalla-Costa LM, Coelho JM, Souza HA, Castro ME, Stier CJ, Bragagnolo KL, et al. Outbreak of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii producing the OXA-23 enzyme in Curitiba, Brazil. J Clin Microbiol 2003;41:3403-6.
  73. Kallel H, Bahloul M, Hergafi L, Akrout M, Ketata W, Chelly H, et al. Colistin as a salvage therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant bacteria in the ICU. Int J Antimicrob Agents 2006;28:366-9.
  74. Lee K, Yum JH, Yong D, Lee HM, Kim HD, Docquier JD, et al. Novel acquired metallo-beta-lactamase gene, bla(SIM-1), in a class 1 integron from Acinetobacter baumannii clinical isolates from Korea. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:4485-91.
  75. Brink A, Moolman J, da Silva MC, Botha M. Antimicrobial susceptibility profile of selected bacteraemic pathogens from private institutions in South Africa. S Afr Med J 2007;97:273-9.
  76. Marais E, deJong G, Ferraz V, Maloba B, Duse AG. Interhospital transfer of pan-resistant Acinetobacter strains in Johannesburg, South Africa. Am J Infect Control 2004;32:278-81.
  77. Gur D, Korten V, Unal S, Deshpande LM, Castanheria M. Increasing carbapenem resistance due to the clonal dissemination of oxacillinase (OXA-23 and OXA-58)-producing Acinetobacter baumannii: report from the Turkish SENTRY Program sites. J Med Microbiol 2008;57:1529-32.
  78. Kulah C, Mooij MJ, Comert F, Aktas E, Celebi G, Ozlu N, et al. Characterisation of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii outbreak strains producing OXA-58 in Turkey. Int J Antimicrob Agents 2010;36:114-8.
  79. Vahaboglu H, Budak F, Kasap M, Gacar G, Torol S, Karadenizli A, et al. High prevalence of OXA-51-type class D beta-lactamases among ceftazidime-resistant clinical isolates of Acinetobacter spp.: co-existence with OXA-58 in multiple centres. J Antimicrob Chemother 2006;58:537-42.
  80. Cetin ES, Durmaz R, Tetik T, Otlu B, Kaya S, Caliskan A. Epidemiologic characterization of nosocomial Acinetobacter baumannii infections in a Turkish university hospital by pulsed-field gel electrophoresis. Am J Infect Control 2009;37:56-64.
  81. Zarrilli R, Giannouli M, Tomasone F, Triassi M, Tsakris A. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: the molecular epidemic features of an emerging problem in health care facilities. J Infect Dev Ctries 2009;3:335-41.
  82. Towner KJ, Levi K, Vlassiadi M. ARPAC Steering Group. Genetic diversity of carbapenem-resistant isolates of Acinetobacter baumannii in Europe. Clin Microbiol Infect 2008;14:161-7.
  83. Giannouli M, Tomasone F, Agodi A, Vahaboglu H, Daoud Z, Triassi M, et al. Molecular epidemiology of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii strains in intensive care units of multiple Mediterranean hospitals. J Antimicrob Chemother 2009;63:828-30.
  84. Wybo I, Blommaert L, De Beer T, Soetens O, De Regt J, Lacor P, et al. Outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in a Belgian university hospital after transfer of patients from Greece. J Hosp Infect 2007;67:374-80.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence

Doç. Dr. Tuna DEMİRDAL

Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve

Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

İzmir Yolu 8. km 03200 Afyonkarahisar-Türkiye

E-posta: tunademirdal@hotmail.com

Yazdır