Yazdır

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Akut Ataklarında Antibiyotik Seçimi

Mehmet BAKIR

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, SİVAS

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), kronik bronşit ve amfizeme bağlı olarak hava akımı obstrüksiyonu ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı obstrüksiyonu genellikle progresiftir.

KOAH genel olarak gelir düzeyinin düşük, sosyoekonomik yapının bozuk olduğu toplumlarda daha sık görülür. Görülme sıklığı ülkelere göre %15-25 arasında değişmektedir[1-5]. Ülkemiz için kesin bir istatiksel bilgi vermek zordur, fakat sık karşılaşılan bir sorundur. Bu nedenle önemli sosyal ve ekonomik yük getirmekte ve ciddi bir halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır.

KOAH’ı olan hastalarda yılda yaklaşık 2-4 kez akut atak görülmekte ve bu ise hastalarda mortalite ve morbiditeyi artırmaktadır. Akut atakların en sık nedeni mikrobiyal etkenlerdir. Mikrobiyal etkenler içinde ilk sırayı bakteriler alır. S. pneumoniae, H. influenzae ve M. catarrhalis tüm alevlenmelerin %70’inden sorumludur. Virüsler ise tüm akut infektif alevlenmelerin %30’undan sorumlu tutulurlar[2,6-9]. Akut ataklarda öncelikle etken belirlenmeli ve bu etkene uygun antibiyotik seçilmelidir.

Akut Alevlenmelerin Nedenleri

KOAH olan hastalara yaklaşım açısından akut atakların nedenlerine biraz daha geniş olarak göz atmak gerekir. KOAH’da akut ataklar mikrobiyal ya da non-mikrobiyal nedenlere bağlı olabilir.

Mikrobiyal Ataklar: Bakteriler, Virüsler

1- Bakteriyel kaynaklı ataklarda etkenler: S. pneumoniae, tiplendirilmeyen H. influenzae ve M. catarrhalis sıra ile en sık görülen üç etkendir[2,6-9,10-17]. Bu üç mikroorganizma tüm atakların %70’inden, bakteriyel atakların %85-95’inden sorumludurlar. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, fırsatçı gram negatif enterik basiller, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila ve Chlamydia pneumoniae akut bakteriyel atakların diğer etkenleridir[2,6-8].

2- Virüsler: Tüm akut infektif atakların %30’undan sorumlu tutulurlar. Özellikle influenza virüsleri, parainfluenza virüsler, respiratuvar sinsityal virüs, rinovirüs ve koronavirüsler sıklıkla sorumlu tutulan etkenlerdir[2,6-8].

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Uygulama ve Araştırma Hastanesi polikliniklerine başvuran 100 KOAH’lı akut atak dönemindeki hastada bakteriyel etkenlerin sıklığı araştırıldı. Hastaların tümüne steril şartlarda transtrakeal aspirasyon yapıldı. Transtrakeal aspirasyon ile alınan materyalin yapılan aerop kültüründe 74 hastada (%74) anlamlı derecede mikroorganizma ürerken, 26 hastada (%26) anlamlı üreme olmadı. S. pneumoniae bakteriyolojik etkenler arasında %45.9’luk bir oranla ilk sırayı alırken, bunu %17.5’lik bir oranla Haemophilus influenzae izledi[18].

Akut ataklardan sorumlu etkenleri belirleyen diğer bir çalışma Toraks Derneği KOAH İstanbul Çalışma Grubu tarafından yapılmıştır. Bu araştırma grubunun direkt balgam örneği kullanarak yaptıkları araştırmada H. influenzae %30.8, S. pneumoniae %12, M. catarrhalis %7.7 oranlarında bulunurken, olguların %30.8’inde ise örnekler atipik balgam örneği olarak tanımlanmıştır[19].

Bu araştırmalardan ortaya çıkan bir sonuç; H. influenzae, S. pneumoniae ve M. catarrhalis’in en sık karşılaşılan üç etken olduğu şeklindedir. Her iki araştırmada da %20 civarında bir etken bulunamamış olup bu olgularda muhtemelen virüsler ya da non-mikrobiyal nedenler sorumludur[18-19].

Akut İnfeksiyöz Atakların Patogenezi

Sigara içmeyen, sağlıklı kişilerde alt solunum yolları sterildir. KOAH akut infeksiyöz ataklarından sorumlu olan mikroorganizmalar aynı zamanda üst solunum yolu florasının doğal üyeleri olup, zaman zaman alt solunum yollarına inerek orada kolonize olmaları ve infeksiyona neden olmaları da mümkündür.

KOAH’da siliyer fonksiyon bozuklukları, mukus hücreleri ve goblet hücrelerinde artış sonucu aşırı miktarda kalın ve yapışkan mukus oluşumu, bronş obstrüksiyonu, hücresel ve hümoral immünite bozuklukları ve solunum kaslarında meydana gelen kas güçsüzlüğü nedeni ile balgamın atılamaması infeksiyonlar için başlıca predispozan faktörlerdir. Mukosiliyer aktivitenin azalması özellikle aspirasyon ve inhalasyon yoluyla akciğerlere ulaşan bakterilerin kolonizasyonuna neden olur. Kolonize olan bakteriler lipopolisakkarit yapısında bakteriyel ürünler meydana getirirler. Bu bakteriyel ürünler inflamatuar cevabı başlatarak sitokinlerin ve enzimlerin ortaya çıkmasına yolaçarlar. Akciğerlerdeki elastaz ve anti-elastaz dengesi bozulur. Hava yollarındaki hasarlanma daha da artar. Bu durum, hem infeksiyonu, hem de KOAH’ın ilerlemesini hızlandırır. İnfeksiyonun olduğu bölgede polimorf nüveli lökosit (PMNL)’lerin lümen içine geçişi olur. Büyük bronşlarda bazal membran altında ve müköz bezlerin etrafında mononükleer hücre infiltrasyonu görülebilir. Akut infeksiyonda iltihabi olay lamina propriadan öteye geçmez. Mukoza üzerini fibrinöz ve pürülan eksuda örter. Ancak günümüzde elimizdeki bilgiler ışığı altında kolonizasyon ve infeksiyon ayrımını yapmak oldukça zordur[2,7,9,16,20,21] .

Akut Ataklarda Klinik

KOAH’lı hastalarda farklı etkenlerle karşılaşmayı takiben akut atak meydana gelir. Akut atakta çoğunlukla silik, hafif bir klinik tablo vardır ve radyografik bir bulgu da bulunmaz. Ataklar semptomların belirginleşmesi ve kötüleşmesi ile kendini gösterir. Klinik olarak yakınmaların durağan olduğu KOAH’lı bir hastada nefes darlığında artma, balgam miktarında artma veya balgamın pürülan hale dönmesi yakınmalarının en az ikisinin ortaya çıkması söz konusu olduğunda hastanın bir eksaserbasyon dönemine girdiği kabul edilir. KOAH’lı hastaların çoğunlukla orta ve ileri yaşta olmaları da göz önüne alındığında, akut hastalık süresince ateş, üşüme, titreme gibi sistemik infeksiyon semptomları görülmeyebilir. Lökositoz, formülde sola kayma ve sedimantasyon yüksekliği izlenmeyebilir[2,22]. KOAH’lı hastaların akut ataklarında da direkt posteroanterior akciğer grafilerinde yeni infiltrasyon bulunabileceği gibi herhangi bir bulgu olmadan silik bir klinik tablo ile seyredebilir[1,3,21]. Spirometrik testlerde değişik derecede hava akımında kısıtlanmalar görülebilir[3,21]. Akut atakların çoğu mikroorganizmalara bağlı olarak gelişir, fakat kalp yetmezliği, pulmoner emboli, uygunsuz oksijen verilmesi, beslenme bozukluğu, metabolik hastalıklar gibi infeksiyon dışı nedenlerle de ortaya çıkabilir[2,7,20,21,23].

Akut Atakların Etiyolojik Tanısı

KOAH’ın akut ataklarında tedavide uygun antibiyotik seçimi için etkenin belirlenmesi önemlidir. Etkeni belirlemek amacı ile değişik yöntemler uygulanmıştır. Tanıda en sık başvurulan yöntem balgam incelemesidir. Ancak balgam örneği üst solunum yollarının normal florası ile kontamine olur. Alt solunum yolu materyalinin ağız florası ile kontaminasyonunu önlemek için çeşitli teknikler geliştirilmiştir. Bu teknikler, rijit ve fiberoptik bronkoskop[24], transtrakeal aspirasyon[25-28], bronkoalveolar lavaj, koruyucu fırçalı bronko-alveolar lavaj metodları, ultrasound veya fluoroskopi eşliğinde perkutan transtorasik iğne aspirasyonu ve açık akciğer biopsisi şeklinde sıralanabilir[29,30]. Bu yöntemlerin uygulanması güçtür ve genellikle KOAH’lı hastada uygulanmamaktadır. Pratikteki uygulama iyi kalitede alınmış balgam örneğinin direkt Gram boyaması ve PMNL yönünden incelenmesidir. Gram boyaması ile yapılan incelemede hakim olan bakteri türü muhtemel etken hakkında kaba bir bilgi verir[16]. Atak döneminde bakteri sayısının arttığını ve nötrofil sayısının en az iki katına çıktığını göstermek gerekir. Bu yöntem stabil dönemde balgamın incelenmesini gerektirir ve herzaman uygulamak mümkün olmayabilir[16] .

Akut Ataklarda Verilcek Antibiyotiğin Belirlenmesi ve Tedavi

KOAH’ın akut ataklarında antimikrobiyal tedavinin yapılıp yapılmaması uzun süre tartışma konusu olmuştur. Ancak, KOAH’ın akut infeksiyöz ataklarının uygun antibiyotik ile tedavisinin klinik iyileşmeyi hızlandırdığı, hastanede kalış süresini kısalttığı ve pulmoner fonksiyonların daha hızlı düzelmesine neden olduğu bulunmuştur. Diğer yandan uygun antibiyotik kullanımı sayesinde bu tür hastalardaki mortalite oranı belirgin şekilde azalmıştır[7,16,20,31]. Bu nedenle de bu hastalara uygun antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır. KOAH’ın akut alevlenmelerinde tedavi hastanın semptomları düzelinceye ve pürülan balgam görünümü kayboluncaya kadar sürdürülmelidir. Genellikle 7-10 günlük tedavi yeterlidir[2,3,22,31].

Hafif olgularda (tek semptomu var ve bu semptom şiddetli değil ise) genellikle antibiyotik tedavisi önerilmez ve KOAH’a yönelik diğer tedaviler uygulanır. Ancak, hastanın pürülan balgamında artma oluyor ve semptomları daha kötüye gidiyor ise antibiyotik tedavisi önerilmektedir. Orta şiddette ve ağır atak geçiren hastalarda antibiyotik tedavisi verilmelidir[20,32]. Kullanılacak antibiyotik hastanın durumuna göre oral ya da parenteral olarak verilir.

Akut atakda kullanılacak antibiyotiklerin belirlenmesinde üç önemli noktaya dikkat etmek gerekir.

1. Kullanılan antibiyotiğin infeksiyon alanında yeterli konsantrasyon oluşturması,

2. Akut atakdan sorumlu olası etkenin belirlenmesi,

3. Tedavi edilmesi düşünülen etkenin o bölgedeki direnç durumunun bilinmesi gerekir.

Kullanılan antibiyotiğin infeksiyon alanında yeterli konsantrasyon oluşturması: Akciğer dokusu ve sekresyonlarına antibiyotiklerin geçiş oranlarında farklılıklar bulunmaktadır. Genel olarak ß-laktam antibiyotiklerin balgam ve bronşial sekresyonlara geçişi eş zamanlı serum konsantrasyonunun %5-30’u kadardır. Eritromisin, kloramfenikol ve tetrasiklinin serum konsantrasyonunun %20-50’si geçer. Florokinolonlar ise serum konsantrasyonunun %80-200’üne kadar ulaşabilirler. Balgam ve sekresyonlardaki bu farklılığın önemi belirlenebilmiş değildir. Bronşial sekresyon ve balgamda yüksek konsantrasyon oluşturan antibiyotiklerin diğerlerine fazla bir üstünlüğü yoktur[6,32].

KOAH akut ataklarından sorumlu etkenin belirlenmesi: Daha önce de belirtildiği gibi akut ataklarda etkenin belirlenmesinin en pratik yolu balgam örneğinin Gram yöntemi ile boyanması ve hakim mikroorganizmanın belirlenmesi şeklindedir. Uygun klinik ve radyolojik bulgusu olan bir hastanın balgam incelemesinde hakim mikroorganizma gram pozitif diplokoklar ise muhtemel etken S. pneumoniae’dır. Gram boyamasında hakim mikroorganizma gram negatif diplokok ise M. catarrhalis, gram negatif kokobasiller ise muhtemel etken H. influenzae’dir[16,32].

Tedavi edilmesi düşünülen etkenin o bölgedeki direnç durumunun bilinmesi: Etkenlerin direnç durumunun bilinmesi tedavinin etkinliği açısından önemlidir. S. pneumoniae b-laktamaz oluşturmaz. b-laktam direnci bu antimikrobiyallerin penisilin bağlayan proteinlere affinitesinin azalması sonucu gelişir. Penisiline dirençli S. pneumoniae ilk kez 1967 yılında tanımlanmıştır. 1975 yılından sonra direnç oranlarının giderek arttığı ve 1989 yılında bazı ülkelerde direnç oranının %20’yi aştığı bildirilmiştir. S. pneumoniae’nın penisilinlere direnç oranları ülkeler ve bölgeler arasında farklılık göstermektedir. Direnç oranları İspanya’da %40, Macaristan’da %58, Fransa’da %48, Güney Afrika’da %14.4 iken, Amerika Birleşik Devletleri’nde %15-20 civarında tespit edilmiştir[33-38]. Ülkemizde yapılan çalışmalarda ise %0-30 arasında direnç bildirilmiştir[39-43]. Bölgemizdeki KOAH’lı hastaların akut ataklarından elde ettiğimiz S. pneumoniae suşlarında penisilin için yüksek düzeyde direnç bulunamazken, %14.3 oranında orta düzeyde direnç tespit ettik. Agar dilüsyon yöntemi ile aynı suşlarda tetrasikline %8.6, kloramfenikole %14.3 oranlarında orta düzeyde direnç bulundu, yüksek düzeyde direnç bulunmadı[44]. Penisiline dirençli olan suşların diğer antibiyotiklere, penisiline duyarlı suşlardan daha dirençli olabileceği unutulmamalıdır. Bu bulgular ışığında hekim kendi bölgesindeki olgularda uygun seçenekleri değerlendirmelidir. S. pneumoniae infeksiyonlarında penisilin G, ampisilin, amoksisilin, eritromisin, amoksisilin-klavulonat, ampisilin-sulbaktam, azitromisin, klaritromisin, sefuroksim aksetil, sefaklor, lorakarbef veya 3. kuşak sefalosporinlerden biri seçilebilir. Birçok antibiyotiğe dirençli olan suşlar ile oluşan infeksiyonlarda ise vankomisin tercih edilir[6,16,20,32,45,46].

Aminopenisilinler 1970’li yılların başlarına kadar H. influenzae’nın bütün suşlarına etkili iken, ilk kez 1972 yılında ampisiline dirençli suşlar tanımlanmıştır. H. influenzae en sık b-laktamaz oluşturarak direnç geliştirir. Direnç oranları ülkeler arasında ve bölgeler arasında farklılık gösterebilir. 1992-1994 yılları arasında yapılan çok merkezli bir araştırmada alt solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen H. influenzae suşlarında b-laktamaz direnci çalışılmıştır. Direnç oranları İngiltere’de %6.5-18.4, Fransa’da %16.7-20.9, İspanya’da %24.7-38.4, Almanya’da %0-17.2, İtalya’da %0-11.2 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada tüm Avrupa’da ortalama direnç oranları 1992’de %12.3, 1993’de %14.4, 1994’de ise %15.5 olarak tespit edilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde ise direnç oranları bölgelere göre değişmekle birlikte 1992’de %26.3, 1993’de %28.3, 1994 ise %30.1 oranında bildirilmiştir. Bu çalışmada görüldüğü gibi H. influenzae’nin b-laktamaz direnci bölgelere göre farklılık göstermektedir. H. influenzae’nin b-laktamaz negatif ampisilin dirençli suşlarının oranı ise Avrupa’da %0.3 oranındadır. Aynı araştırmada en etkili antimikrobiyal ajanlar sıra ile seftriakson, sefiksim, amoksisilin-klavulonat, sefuroksim ve sefaklor olarak bulunmuştur. Makrolid grubu antibiyotiklere yüksek oranda direnç tespit edilemezken, azitromisin bütün suşlara etkili bulunmuştur. Kloramfenikol için direnç oranları Fransa’da %1, İtalya’da %1.8, İspanya’da %7.8-9.6 ve ABD’de %1.4 olarak tespit edilmiştir. Florokinolonların etkinliği ise %99 dan daha fazla bulunmuştur[47,48]. Aminopenisilinler eskiden yaygın olarak kullanılırken, günümüzde direnç gelişmesi nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Bu nedenle H. influenzae infeksiyonlarının tedavisinde kloramfenikol, b-laktamaz inhibitörü ile kombine edilmiş b-laktam türevleri (amoksisilin-klavulonat, ampisilin-sulbaktam), sefaklor, sefuroksim-aksetil, lorakarbef, 3. kuşak sefalosporinler (seftriakson, sefotaksim), makrolid grubu antibiyotikler veya florokinolon türevleri (ofloksasin, siprofloksasin)’den herhangi birisi tercih edilir[6,16,20,32,45,47, 48,49].

KOAH akut ataklarında önemli bir etken de M. catarrhalis’dir. Bu etken b-laktamaz üreterek direnç oluşturur. Alt solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen M. catarrhalis suşlarının b-laktamaz oluşturma oranları İngiltere’de %84.6-95, Fransa’da % 84.6-91.9, İspanya’da %80-100, Almanya’da %70-100 bulunurken, ABD’de % 92.1-96.5 arasında bulunmuştur[47,48]. Bu infeksiyonların tedavisinde b-laktamaz inhibitörü ile kombine edilmiş b-laktam türevleri (amoksisilin-klavulonat, ampisilin-sulbaktam), eritromisin veya diğer makrolidler, sefaklor, sefuroksim-aksetil, lorakarbef, 3. kuşak sefalosporinler (seftriakson, sefotaksim) veya kinolon türevleri (ofloksasin, siprofloksasin) tercih edilirler[6,16,20,32,45, 47,48,50].

KOAH akut ataklarında S. aureus sık karşılaşılan bir etken değildir. Fakat uygun klinik ve radyolojik bulgusu olan hastalarda etken üretilmiş ya da balgam incelemesi destekliyor ise metisilin, nafsilin, sefazolin, sulbaktam-ampisilin, amoksisilin-klavulonat, vankomisin gibi antistafilokokal ajanlardan biri seçilmelidir[16].

Diğer yandan eğer büyük gram negatif basil hakimiyeti var ise bu durumda antipsödomonal penisilin veya sefalosporinler ile bir aminoglikozid kombinasyonu yapılabilir[16].           

Ancak KOAH’lı hastalarda antibiyotik tedavisi sıkça ampirik olarak başlanılmaktadır. Akut alevlenmelerde en sık sorumlu olan etkenler S. pneumoniae, H. influenzae ve M. catarrhalis’dir. Bu nedenle ampirik tedavi için seçilecek antibiyotiğin bu etkenlere etkili olması gerekmektedir. Bu amaçla en sık kullanılan antibiyotikler sefaklor, sefuroksim aksetil, lorakarbef, amoksisilin-klavulonat, sulbaktam-ampisilindir. Sefaklor günde 3 kez 250-500 mg, sefuroksim aksetil günde 2 kez 250-500 mg, amoksisilin-klavulonat günde 3 kez 750 mg ve sulbaktam-ampisilin günde 4 kez 375 mg dozlarında oral olarak verilmesi önerilmektedir[16,46].

Ağır pnömonisi olan hastalarda hastanın durumu düzelene kadar intravenöz tedavi önerilmektedir. Sefuroksim günde üç kez 750 mg , seftriakson günde bir kez 2 g, sulbaktam-ampisilin günde dört kez 1.000-1.500 mg intravenöz olarak verilir. Hastanın genel durumu düzelince oral tedaviye geçilir ve yukarıda belirtildiği gibi verilir[16,46].

KAYNAKLAR

  1. Balcı K. Kronik bronşit ve amfizem. Göğüs Hastalıkları, 3. baskı. Konya: Nobel Kitabevleri, 1993.
  2. Reynolds HY. Chronic bronchitis and acute infectious exacerbations. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone,1995:608-10.
  3. Kalyoncu F. Hava yolu hastalıkları. Editör: Barış İ. Solunum Hastalıkları Temel Yaklaşım. 2. baskı, Ankara: Türkiye Akciğer Hastalıkları Vakfı Yayınları No:6 1995: 106-47.
  4. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1986:225-34.
  5. Panettieri RA, Murray RK. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In: Fishman AP (ed). Pulmonary Diseases and Disorders. 2nd ed. Singapore: McGraw-Hill International Editions, 1994:171-91.
  6. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995;108:43S-52S.
  7. Metintaş M, Kaya D, Özdemir N, ve ark. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı akut alevlenmesinde alt solunum yolundaki bakteriyel içerik. Tüberküloz ve Toraks 1994; 3(42):153-60.
  8. Gump DW, Phillips CA, Forsyth BR, et al. Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1976; 113:465-74.
  9. Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary diseae. Am Rev Respir Dis 1992; 146:1067-83.
  10. Nicotra B, Rivera M, Luman H, et al. Branhamella catarrhalis as a lower respiratory tract pathogen in patients with chronic lung disease. Arch Intern Med 1986;146:890-3.
  11. Östergaard L, Andersen PL.Etiology of community - acquired pneumonia evaluation by transtracheal aspiration, blood culture, or serology. Chest 1993;104:1400-7.
  12. Hager H, Verghese A, Alvarez S, et al. Branhamella catarrhalis respiratory infections. Rev Infect Dis 1987; 6:1140-9.
  13. Barreiro B, Esteban L, Prats E, et al. Branhamella catarrhalis respiratory infections. Eur Respir J 1992;5: 675-9.
  14. Wright PW, Wallace RJ, Shepherd JR. A descriptive study of 42 cases of Branhamella catarrhalis pneumonia. Am J Med 1990;88(Suppl):5-8.
  15. Wallace RJ, Nash DR, Steingrube VA. Antibiotic susceptibilities and drug resistance in Moraxella (Branhamella) catarrhalis. Am J Med 1990;88(Suppl):5-46.
  16. Griffith DE, Mazurek GH. Pneumonia. In: chronic obstructive lung disease. Infect Dis Clin North Am 1991;5(3):467-521.
  17. Jansen HM, Sachs APE, Alphen LW. Predisposing conditions to bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: 2073-80.
  18. Aydın BS, Bakır M, Dökmetaş İ, Elaldı N, Şencan M, Bakıcı MZ, Seyfikli Z. Akut Alevlenmesi Olan KOAH’lı Hastalarda Bakteriyel Etkenlerin Sıklığı. Editörler: Tekeli E, Willke A. 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Kongre Özet Kitabı, Antalya, 6-10 Ekim 1997.
  19. TORAKS Derneği KOAH İstanbul Çalışma Grubu. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Olgularında Akut İnfeksiyon Döneminde Patojen Ajanın Saptanması ve Azitromisin, Ampisilin-Sulbaktam, Siprofloksasin ve Sefaklor Monohidratın Etkinliği. Editör: Umut S. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Seminer Notları, İstanbul: Küre Basım, 1997.
  20. Balter MS. Chronic obstructive pulmonary disease. Can Med Assoc J 1994;151(Suppl):7-23.
  21. Tatlıcıoğlu T. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Toraks Derneği KOAH bilimsel kolu. Ankara, 1996.
  22. Gantz NM, Brown RB, Berk SL. Infectious bronchitis in Manual of Clinical Problems in Infectious Disease. 3th ed. Boston: Little, Brown and Company, 1994.
  23. Macfarlane JT, Colville A, Guıon A, et al. Prospective study of aetiology and outcome of adult lower-respiratory-tract infections in the community. Lancet 1993; 341:511-4.
  24. Jordan GW, Wong GA, Hoeprich PD. Bacteriology of the lower respiratory tract as determined by fiber-optic bronchoscopy and transtracheal aspiration. J Infect Dis 1976;134:428-35.
  25. Ries K, Levison ME, Kaye D. Transtracheal aspiration in pulmonary infection. Arch Intern Med 1974;133:453-8.
  26. Schreiner A, Digranes A, Myking O. Transtracheal aspiration in the diagnosis of lower respiratory tract infections. Scand J Infect Dis 1972;4:49-52.
  27. Hahn HH, Beaty HN. Transtracheal aspiration in the evaluation of patients with pneumonia. Ann Intern Med 1970;72:183-7.
  28. Pecora DV. A comparison of transtracheal aspiration with other methods of determining the bacterial flora of the lower respiratory tract. N Engl J Med 1963;269: 664-6.
  29. Conces DJ, Clark SA, Tarver RD, et al. Transthoracic aspiration needle biopsy: Value in the diagnosis of pulmonary infections. Am J Rad 1989;152:31-4.
  30. Liaw YS, Yang PC, Wu ZG, et al. The bacteriology of obstructive pneumonitis: A propective study using ultrasound- guided transthoracic needle aspiration. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1648-53.
  31. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196-204.
  32. Arseven O. KOAH Akut Atakta İnfeksiyonların Rolü ve Tedavi. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Seminer Notları, İstanbul: Küre Basım, 1997.
  33. Allen KD. Penicillin-resistant pneumococci. J Hosp Infect 1991;17:3-13.
  34. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: An oveview. Clin Infect Dis 1992;15: 77-83.
  35. Jacobs MR. Treatment and diagnosis of infections caused by drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1992;15:119-27.
  36. Nielsen SV, Henrichsen J. Capsular types and susceptibility to penicillin of pneumococci isolated from cerebrospinal fluid or blood in Denmark, 1983-1988. Scand J Infect Dis 1993;25:165-70.
  37. Klugman KP, Koornhof HJ. Worldwide increase in pneumococcal antibiotic resistance. Lancet 1989;2:444.
  38. Appelbaum PC, Scragg JN, Bowen A, et al. Streptococcus pneumoniae resistant to penicillin and chloramphenicol. Lancet 1977;2:995-7.
  39. Gür D, Tunçkanat F, Şener B, et al. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:440-1.
  40. Sümerkan B, Aygen B, Öztürk M, ve ark. Pnömokok infeksiyonları ve penisilin direnci. Klimik Derg 1994;7(3): 129-31.
  41. Tunçkanat F, Akan Ö, Gür D ve ark. Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin direnci. Mikrobiyol Bül 1992;26:307-13.
  42. Öngen B, Kaygusuz A, Özelp M ve ark. İstanbul’da çocukluk yaş grubunda Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin direnci aranması. Ankem Dergisi 1994; 8:90-95.
  43. Kanra G, Akan Ö, Ceyhan M ve ark. Çocuklarda hastalık etkeni olan Streptococcus pneumoniae suşlarında antibiyotik direnci. Mikrobiyol Bül 1996;30:25-31.
  44. Aydın BS, Bakır M, Dökmetaş İ, Elaldı N, Bakıcı MZ. Bölgemizdeki S.pneumoniae suşlarının bazı antibiyotiklere direnç durumu. Editörler:Tekeli E, Willke A. 8. Türk Klinik Mikrobiyoloiji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi. Kongre Özet Kitabı, Antalya, 6-10 Ekim 1997.
  45. Brogden RN, McTavish D. Loracarbef: A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1993;45:716-36.
  46. Ünal S. Kronik bronşit ve akut infeksiyöz alevlenmeleri. İnfeksiyon Bülteni 1996;1:159-60.
  47. Grüneberg RN, Felmingham D, and Alexander Project Group. Results of the Alexander Project: A Continuing, Multicenter Study of The Antimicrobial Susceptibility of Community-Acquired Lower Respiratory Tract Bacterial Pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:169-81.
  48. Washington JA and Alexander Project Group. A Muticenter Study of The Antimicrobial Susceptibilty of Community-Acquired Lower Respiratory Tract Pathogens in United States, 1992-1994. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:183-90.
  49. Moxon ER. Haemophilus influenzae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. New York: Churchill Livingstone 1995:2039-45.
  50. Gröschel DHM. Moraxella catarrhalis and other Gram negative cocci. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. New York: Churchill Livingstone 1995:1926-34.

Yazışma Adresi:

Doç. Dr. Mehmet BAKIR

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik

Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

SİVAS

Makalenin Geliş Tarihi: 05.11.1997   Kabul Tarihi: 20.11.1997

Yazdır