Steroid Olmayan Antiinflamatuvar İlaçların İnfeksiyon Hastalıklarında Kullanımı
Hürrem BODUR*
* Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, ANKARA
Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Usage in Infectious Diseases
Key Words: Nonsteroidal antiinflammatory drug, Infectious diseases
Anahtar Kelimeler: Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, İnfeksiyon hastalıkları
Ateş, infeksiyonun sık görülen ve önemli bir bulgusudur. İnfeksiyon hastalıkları dışında neoplazmalar ve kollajen doku hastalıkları başta olmak üzere başka nedenlerle de ateş görülebilir. Ateşin yüzyıllardır çeşitli tanımlamaları yapılmıştır. Ancak Uluslararası Fizyolojik Bilimler Birliği Termal Komisyonu'nun tanımlaması son görüşlerle en uyumlu tanımlamadır: Ateş, multiselüler organizmalarda (konakçı), canlı veya cansız patojen etkenlere karşı savunma cevabının bir parçası olarak çekirdek ısının yükselmesi durumudur. Febril cevap hastalığa karşı, vücudun çekirdek ısısında sitokin aracılı yükselme, akut faz reaktanlarının yapımı ve birçok fizyolojik, endokrinolojik ve immünolojik sistemlerin aktivasyonunu içeren kompleks bir fizyolojik reaksiyondur. Normal oral ısı genç sağlıklı erişkinlerin %99'undan fazlasında 36-37.7°C arasında değişir. Yaklaşık 1°C'lik diurnal varyasyon vardır. Bu nedenle ateşin sabah 37.2°C'yi, geç öğleden sonra veya akşam 37.7°C'yi aşması yüksek kabul edilir. Rektal ısı yaklaşık 0.6°C daha yüksektir[1,2]. Sinir sistemi içinde vücut ısısını kontrol eden tek bir merkez yoktur. Termoregülasyon hipotalamus ve limbik sistemden, alt beyin sapı ve retiküler formasyona, spinal korda ve sempatik ganglionlara uzanan nöral yapı ve bağlantıları içeren bir süreçtir. Bununla birlikte bu süreçte esas rolü rostral hipotalamus oynar. Genel olarak preoptik bölge olarak tanımlanan bu alan, preoptik alanın medial ve lateral kısımları, anterior hipotalamus ve septumu içerir[1]. Termofizyologların çoğu, preoptik bölgenin ısıya duyarlı olduğunu, ciltten ve vücudun santral sinir sistemini de içeren iç bölgelerinden gelen termal sinyalleri entegre ederek vücut ısı regülasyonunu sağladığını düşünürler. Bu integrasyonu açıklayan teorilerden biri preoptik bölgede negatif feedback sistemi ile sürdürülen bir termal setpointtir (belirli bir kritik nokta). Bu teoriye göre herhangi bir sebeple preoptik bölgedeki ısı bu noktanın üstüne yükselirse ısı kaybettirici, düşerse ısı sağlayıcı cevaplar aktive olur ve preoptik bölgedeki ısı bu noktaya ulaştırılır. Çeşitli endojen maddeler ve ilaçlar hipotalamik nöronların aktivitelerini değiştirerek ısı regülasyonunu etkilerler. Bu maddelerin en iyi örneği pirojen sitokinlerdir. Çeşitli stimuluslar ile fagositik lökositlerden salınan bu maddeler termoregülatuar merkezde termal setpointi yükseltirler[1].
Endojen Pirojenler
Pirojenler geleneksel olarak vücut dışından kaynaklanan ekzojen ve konakçıdan kaynaklanan endojen pirojenler olarak 2'ye ayrılırlar. Ekzojen pirojenler, mikroorganizmalar, toksinler ve diğer mikrobiyal orjinli ürünlerdir. Endojen pirojenler, konakçı hücresi kaynaklı sitokinlerdir ve febril cevabın esas santral mediatörleridir. Ekzojen pirojenler başlıca makrofajlar olmak üzere konakçı hücrelerini indükleyerek endojen pirojenleri salgılamalarını sağlarlar. Çeşitli endojen moleküller de endojen pirojenleri indüklerler. Bunlar kompleman varlığında antijen antikor kompleksleri, çeşitli androjenik steroid metabolitleri, inflamatuvar safra asitleri, komplemanlar ve çeşitli lenfosit kaynaklı moleküllerdir. Pirojenik sitokinler diğer sitokinlerin, reseptörlerinin veya her ikisinin birden ekspresyonunu etkiler, sitokin aracılı biyoaktiviteleri düzenleyen daha distal ko-mediatörleri (örneğin prostaglandinler ve platelet aktive edici faktör) indüklerler. Bilinen pirojen sitokinler interlökin-1 (IL-1), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a), interlökin-6 (IL-6) ve interferon-gama (IFN-g)'dır[1]. Vücut ısısı anterior hipotalamustaki preoptik alanda düzenlenir. Soğuğa ve sıcağa duyarlı nöronlar, ısı üretimi veya kaybı mekanizmalarına aracılık ederler. Başlangıçta sitokin aracılı ateş regülasyonunda direkt nöron inhibisyonu olduğuna inanılmakta idi. Fakat sitokinler büyük ve hidrofilik peptidler olduğundan kan beyin bariyeri (KBB)'ni geçemezler. Bu nedenle KBB'nin iyi olmadığı alanlarda santral sinyallerin transdüksiyonunun gerçekleştiğine inanılmaktadır. Bu bölge özellikle anterior hipotalamusun preoptik alanının orta hattında yer alan organum vaskülozum lamina terminalistir. Prostaglandin E2 (PGE2)'nin pirojenik sitokinlerin santral transduseri olduğu düşünülmektedir[3].
Prostaglandin E2
Hücre zarındaki 20 karbonlu doymamış yağ asitlerinden (eikosanoidler) fosfolipaz A2 enzimi ile araşidonik asit sentezlenir. Araşidonik asitten siklooksijenaz enzimi ile prostaglandin endoperoksitler, PGG2 ve PGH2 oluşur; PGH2 hızla PGE2 izomeraz enzimi ile PGE2'ye dönüşür. Serbest araşidonik asit konsantrasyonu yapım hızını belirleyicidir ve bu nedenle ateş oluşumu sürecinde fosfolipaz A2 anahtar bir enzimdir. Çeşitli pirojenik sitokinlerle fosfolipaz A2 arasındaki ilişki tam aydınlatılamamıştır. Endojen pirojenlerin periferik enjeksiyonu ile oluşturulan ateş organum vaskülozum lamina terminalisin ablasyonu ile önlenebilir. Bu nedenle, PGE2'nin organum vaskülozum lamina terminalisin endotelyal hücrelerinden yapıldığı veya salındığı düşünülür. PGE2 direkt veya siklik AMP yoluyla ısıya duyarlı nöronları inhibe ederek termal setpointi yükseltir. Bir diğer hipoteze göre, endojen pirojenlerin organum vaskülozum lamina terminalisin, perivasküler alanlarındaki astrosit terminallerine bağlanmasına cevap olarak astrositlerden PGE2 salgılanır[3].
Endojen Antipiretikler
Ateşin üst sınırını düzenleyen mekanizmalar tam anlaşılamamıştır. Nöronların instrinsik özellikleri veya pirojenlerin etkilerini antagonize edecek maddelerin salınımı sözkonusudur. Arginin, vazopresin, alfa melanosit stimulan hormon ve somatostatin endojen antipiretik olduğu öne sürülen maddelerdir[1,3].
Febril Cevap
Sitokin aracılı çekirdek ısı yükselmesi febril cevabın birçok komponentinden biridir. Toplu olarak akut faz cevabı olarak adlandırılan ve pirojenik sitokinler tarafından aracılık edilen birçok fizyolojik reaksiyon oluşur. Bu reaksiyonlar somnolans, anoreksi, plazma protein sentezinde değişiklikler ve bazı hormonların sentezinde değişikliklerdir. Lökositoz, trombositoz ve eritropoeziste azalma (kronik inflamasyon anemisi) gibi hematolojik değişiklikler oluşur. Bakteriyel ve daha az oranda olmak üzere viral infeksiyonlar akut faz cevabını uyarır. Travma, malign neoplazmalar, yanıklar, doku infarktları, immün aracılı ve kristal aracılı inflamatuvar durumlar (gut, psödogut), zorlu egzersizler ve doğum da akut faz cevabını uyarır[1].
Risk Yarar Tartışmaları
Ateşin risk yarar oranı tartışmalıdır. Bu tartışma infeksiyona karşı mücadelede ateşin olumlu ve olumsuz etkilerine ait bulgulardır. Hangi klinik durumlarda ateşin ve mediatörlerinin süprese edilmesinin uygun olacağına dair henüz bir fikirbirliği oluşmamıştır.
Ateşin filojenisi incelendiğinde hayvanlar aleminde birkaç istisna dışında mikroorganizmalara karşı ateş cevabının yaygın olduğu gözlenmektedir. Memelilerde yapay olarak ateşin yükseltilmesi ile çeşitli mikroorganizmalara karşı direncin arttığı veya azaldığı izlenmiştir. Ancak yapay yükselmenin fizyolojik olana denk olmadığı unutulmamalıdır. Ateşin adaptif rolünü destekleyen klinik veriler de mevcuttur. Hayvanlardaki bulgulara benzer şekilde ateşin yararlı ve zararlı etkilerine ilişkin klinik veriler vardır. Gram-negatif bakteriyemilerde, polimikrobiyal sepsislerde ve spontan bakteriyel peritonitlerde maksimum ateş ve hayatta kalma arasında pozitif korelasyon olduğuna dair bildiriler mevcuttur.
Asetaminofenle tedavi edilen su çiçekli çocuklarda plasebo ile tedavi edilen kontrol grubuna göre kabuklanma süresinin daha uzun olduğu saptanmıştır. Rinovirüsle infekte kişilerde aspirin ve asetaminofen alımında, sekresyonla rinovirüs atılımının arttığı, serum nötralizan antikor cevabının süpresyonu ile nazal semptom ve bulguların arttığı bildirilmiştir. Tüm bu veriler ateş-iyi prognoz ilişkisini ispatlamaz, ancak ateşin adaptif bir cevap olduğuna dair kuvvetli delildir[1]. Pirojenik sitokinlerin bakteriyel ve viral infeksiyonlara karşı direnci arttırdığına dair bildirilerin yanısıra gram-negatif bakteriyel sepsislerde febril cevabın morbidite ve mortaliteyi arttırdığına ilişkin veriler de mevcuttur[1,3].
Antipiretik Tedavi
Klinisyenlerin ateşi düşürmenin etkili yollarını arama konusunda yoğun çabaları olmakla birlikte, ateş düşürmenin gerçek yararı bilinmemektedir. Bununla birlikte bazı hasta gruplarında ateşin zararlı etkilerini önlemek gereklidir. Çocuklarda febril konvülziyonlar olabileceğinden ateşin düşürülmesi gerekir. Ancak ne yazık ki, bugüne dek yapılan birkaç kontrollü çalışmada antipiretik tedavinin febril konvülziyonların tekrarını önlediği gösterilememiştir. Ateşin yükselmesi metabolik ihtiyacı arttırdığı için kardiyovasküler ve pulmoner hastalığı olanlar ateşin yan etkilerine duyarlıdır. Ateşin metabolik maliyeti fizyolojik yararını aşarsa, antipiretik tedavi febril hastalığın seyrini olumsuz yönde etkilemeden semptomatik rahatlatma sağlayabiliyorsa ve yan etkileri yararlı etkilerinden azsa antipiretik tedavi uygulanabilir. Klinisyenler antipiretik ilaçlara sık başvururlar ancak bu ilaçların gerçek yarar ve rölatif risklerini gösteren bilimsel veriler sınırlıdır ve bu sınırlı verilerden bazı sonuçlara varılmaktadır[1].
Ağrıyı azaltmak ve ateşi düşürmek amacıyla sıkça kullanılan steroid olmayan antiinflamatuvar (SOAİ) ilaçların, özellikle streptokokal ve stafilokokal infeksiyonların toksik şok sendromuna progresyonunda rol oynayabileceğine dair bildiriler vardır. Bu ilaçların PGE2 inhibitör etkisini önleyerek sitokin yapımını arttırdığı ve doza bağımlı olarak lökosit fonksiyonlarını inhibe etmesinin bu durumdan sorumlu olduğu öne sürülmektedir[4,5]. SOAİ ilaç kullanımıyla ilişkisi olabileceği düşünülen bir diğer ciddi infeksiyon ise nekrotizan fasiittir ve yıllardır bu konuda çeşitli olgular bildirilmiştir. Bu konuda 3 nokta önemlidir: İlki, SOAİ ilaçla nekrotizan infeksiyonun bulgularını maskeleyerek tanı ve tedaviyi geciktirir. İkincisi, SOAİ ilaç ihtiyacı komplikasyonun erken bir işareti olabilir. Örneğin, komplikasyonlu seyredecek bir su çiçeği olgusunda ateş ve ağrı daha fazladır. Üçüncüsü, SOAİ ilaç kullanımı ve virülan streptokokların artışı arasında koinsidental çakışma olabilir[6]. Primer varisellada SOAİ ilaç alımı ve sekonder invaziv grup A streptokokal (GAS) infeksiyonu ilişkisini araştırmak için yapılan bir çalışmada ibuprofen veya ibuprofen ve astaminofen alan çocuklarda GAS riskinin arttığı bulunmuştur. Ancak bu sonucun SOAİ ilaçların GAS riskini arttırdığı hipotezini desteklemediği, SOAİ ilaçların daha ağır varisellalı olgularda kullanıldığını gösterdiği bildirilmiştir. Bu konu ancak hayvan deneyleri ile açığa kavuşabilir[7]. SOAİ ilaçları artritleri için yaygın olarak kullanan yaşlı hastalarda da semptom ve bulguların maskelenip ciddi infeksiyonların tanısında gecikilmesi dikkat edilmesi gereken bir noktadır[8,9].
Standart antipiretik ilaçların önerilen dozlarda kısa süreli kullanımlarında toksisite riski düşüktür. Kontrendikasyon yoksa febril hastalarda semptomatik rahatlatma sağlamak için kullanılırlar. Böylece kardiyovasküler ve pulmoner hastalığı olanlarda metabolik ihtiyaç azaltılır, yaşlılarda ateşe bağlı mental disfonksiyon önlenir veya giderilir. Antipiretiğin yol açabileceği ateş dalgalanmalarını önlemek için antipiretikler düzenli aralarla verilmelidir. Çünkü tekrarlayıcı titremelerin de metabolik ihtiyacı arttırma riski vardır[1]. Antipiretik ilaçlar verildiğinde, her ilacın toksisite ve yan etkileri olduğu ve verilen ilacın semptomatik rahatlama sağlarken ateşten sorumlu hastalığın seyrini olumsuz etkileyebileceği unutulmamalıdır[1].
Antipiretik ilaçlar kortikosteroidler, aspirin, diğer SOAİ ilaçlar ve asetaminofendir. Kortikosteroidler genel olarak antipireziste kullanılmamakla birlikte direkt ve indirekt mekanizmalarla ateşi baskılar. Glikokortikoid reseptörleri ile interaksiyon yoluyla pirojenik sitokinlerin ve indüklenebilir siklooksijenazın transkripsiyonunu bloke eder. Sitokin reseptör sentezini düşürür ve lipokortin-1'i indükleyerek fosfolipaz A2 aktivitesini sekonder olarak inhibe eder. Fosfolipaz A2 enzimi prostaglandin sentezinde kritik enzimdir. Asetaminofen, aspirin ve diğer SOAİ ilaçlar siklooksijenazı (prostaglandin sentetaz olarak ta bilinir) inhibe ederler. Bu etki antipiretik aktivitede kritiktir. Çünkü, PGE2 hipotalamusta febril cevabı başlatan fizyolojik süreçte anahtar rol oynar[1].
Tüm SOAİ ilaçlar antipiretik, analjezik ve antiinflamatuvardır fakat aktiviteleri arasında önemli farklılıklar vardır. Örneğin, asetaminofen antipiretik analjezik fakat sadece zayıf antiinflamatuvardır. Hepsinin de analjezik antipiretik etkisi olmakla birlikte bazıları toksik etkileri nedeni ile rutin ve uzun süreli kullanıma uygun değildir (örneğin fenilbutazon)[10].
SOAİ İlaçların Yan Etkileri
SOAİ ilaçların daha çok kronik kullanan hastalarda olmak üzere birçok yan etkileri vardır. SOAİ ilaçların antipiretik olarak seçimi ve kullanımı romatizmal hastalıklardaki kadar kompleks olmamakla birlikte antipiretik olarak kullanımda da yan etkiler yönünden dikkatli olunmalıdır. Gastrik prostaglandinlerin inhibisyonuna bağlı gastrointestinal yan etkiler gelişebilir. Risk doza bağlıdır, düşük doz ibuprofenle diğer SOAİ ilaçlardan daha düşük olduğu bildirilmiştir. Epigastrik ağrı, yanma, hazımsızlık, bulantı, kusma, ülser, gizli kanama ve özellikle aspirinle olmak üzere masif kanamalar olabilir. Prostaglandin sentez inhibisyonu kan akımı ve mukus/bikarbonat sekresyonundan oluşan defans mekanizmasını bozar. Özellikle aspirinle olmak üzere topikal irritasyonun da önemi vardır. Düşük doz aspirinin kardiyovasküler profilaksi için giderek yaygınlaşan şekilde kullanılması ülser kanaması için ek bir faktördür[11]. Ülser, kanama ve perforasyon riski olan hastalarda profilaksi yapılmalıdır. Genellikle, çalışmalarda misoprostolün (PGE1 analoğu) hem gastrik ve hem duedonal ülserleri önlediği, proton pompası inhibitörü omeprazolün gastrik ülseri azalttığı, duedonal ülseri önlediği, H2 antagonistlerinin duedonal ülseri önlemede etkili olduğu fakat gastrik ülserde etkili olmadığı gösterilmiştir[12].
Helicobacter pylori ile riskin arttığı bildirilmekle birlikte SOAİ ilaç H. pylori ilişkisi tartışmalı ve karışıktır[11]. H. pylori infeksiyonunun özellikle duedonal olmak üzere peptik ülserdeki rolü bilinmektedir. Bununla birlikte SOAİ ilaçlara bağlı ülserde bu ilişki gösterilememiştir. Bazı çalışmalarda H. pylori pozitif, SOAİ ilaç alan hastalarda duedonal ülserin arttığı gösterilmiştir. Bir diğer çalışmada ise uzun süreli SOAİ ilaç alanlarda H. pylori eradikasyonunun ülser iyileşmesini arttırmadığı görülmüştür. Bununla birlikte halen ülser öyküsü olup, SOAİ ilaç tedavisi gerekenlerde infeksiyonun tedavisi önerilmektedir çünkü, ülserin infeksiyona veya ilaca bağlı olduğu belirlenemez[12].
Özellikle yaşlılarda hepatotoksisite yönünden dikkatli olunmalıdır. Hepatotoksisite tüm SOAİ ilaçlar ile olmakla birlikte asetaminofen ve diklofenak daha riskli, ibuprofen ve ketoprofen daha düşük riskli olarak bildirilmektedir[13]. Vazodilatatör prostaglandinler E2 ve I2'nin inhibisyonu özellikle yaşlı, öncesinde kalp, böbrek ve karaciğer patolojisi olan kişilerde olmak üzere renal yan etkiler doğurabilir. SOAİ ilaçların bir diğer renal yan etkisi idiosinkrazik interstisyel nefrittir. Kütanöz yan etkiler, hematolojik yan etkiler (aplastik anemi, agranülositoz, trombositopeni), santral sinir sistemi yan etkileri (baş ağrısı, konfüzyon, depresyon, halüsinasyon, konvülziyon) olabilir[13].
Aseptik menenjit SOAİ ilaçların nadir bir komplikasyonudur. Klinik semptomlar infeksiyöz menenjitlere benzerdir. Baş ağrısı, ateş, nukal rijidite, konfüzyon ve ajitasyon görülür. İlk kez 1978'de SLE'li bir olguda ibuprofenle tanımlanmıştır. Literatürde bu olgunun SLE'lilerde daha sık olduğu görülmekle birlikte altta başka hastalıklar da (miks konnektif doku hastalığı, osteoartrit, ankilozan spondilit, romatoid artrit) olabileceği bildirilmiştir. Bu nadir durumun, altta yatan bir hastalık olmaksızın olduğu da bildirilmiştir. Aseptik menenjite yol açabilen ilaç en sık ibuprofen olmakla birlikte, sulindak, naproksen ve tolmetinle de bildirilmiştir. İlaca bağlı aseptik menenjit bir dışlama tanısıdır ve diğer nedenler dışlanarak tanı konulur. Nadir de olsa menenjitlerin ayırıcı tanısında akılda tutulmalıdır[14-16].
Bronşiyal astımlılarda ve özellikle vazomotor rinit ve nazal polipozisi olanlarda aspirin veya SOAİ ilaç alımı akut astmatik atağı başlatabilir[13].
Aspirin
Aspirin en yaygın ve sıklıkla en etkili biçimde kullanılan antipiretik ilaçtır. Bununla birlikte nadiren hipotermi yapabilir. Uygulama ateşin yükseldiği anlarda verilmesi şeklinde yapıldığında, ateş yükselmesi, aspirin verilmesi-terleme ile ateşin düşmesi şeklinde hasta için hoş olmayan episodlar olabilir. Bu nedenle 4-6 saatlik aralarla sürekli uygulama şeklinde ateş baskılanmaya çalışılır. Antipiretik doz erişkinlerde 4-6 saatte bir 350-650 mg, çocuklarda 50-75 mg/kg 4-6'ya bölünerek (total doz 3.6 g'ı aşmayacak şekilde) verilir. Hemen daima oral verilir. İnfantillerde veya oral alım yoksa rektal uygulama gerekebilir[2,10]. Çocuklardaki viral infeksiyonlarda (özellikle su çiçeği ve influenzalike) Reye sendromuna yol açabileceğinden kaçınılması tavsiye edilir[2]. Aspirin tromboksan sentetazı inhibe ederek antiplatelet etki gösterir ve kardiyovasküler profilakside yaygın olarak kullanılmaktadır. Antiplatelet etkisinden dolayı infektif endokarditlerde de vejetasyon oluşumu ve emboli oranını azalttığı için kullanılmaktadır[17]. Aspirinin bu konudaki potansiyel rolünü araştırmak amacıyla, endovasküler patojenlerin prototipi olan Staphylococcus aureus ile tavşanlarda deneysel infektif endokardit oluşturulmuştur. Aspirinin vejetasyonun büyüklüğünü ve bakteri yoğunluğunu azalttığı, embolik olayların ve hematojen bakteriyel disseminasyonun azaldığı görülmüştür. Aspirin bu etkiyi hem platelet agregasyonunu inhibe ederek ve hem de mikroorganizmanın vejetatif lezyona tutunmasını inhibe ederek yapmaktadır[18].
Asetaminofen
Allerjik hastalarda, antikoagülan kullananlarda, hemostaz veya trombosit anomalisi, gastrointestinal traktus ülseri olanlarda aspirine alternatifler gereklidir. Asetaminofen ateşi düşürmede sıklıkla kullanılır ve aspirin kadar etkili olarak bilinmektedir[2]. 325-1000 mg oral, 650 mg rektal olarak uygulanır. Total doz 4000 mg'ı aşmamalıdır. Çocuklarda, çocuğun ağırlığına göre 40-480 mg 24 saatte 5 dozu aşmayacak şekilde uygulanır. 10/kg şeklinde de uygulanabilir. Cilt döküntüsü (eritematöz, ürtikeryal) ve allerjik reaksiyonlar olabilir. Bazen daha ciddidir ve ilaç ateşi ve mukozal lezyonlar olabilir. En ciddi yan etki yüksek doz alımına bağlı, doza bağımlı fatal hepatik nekrozdur. Renal tubuler nekroz ve hipoglisemik koma olabilir[10]. Lipopolisakkaritle (endotoksin) oluşturulan deneysel ateşte asetaminofen aspirine üstün bulunmuştur. Asetaminofen tedavisi endotoksemiye bağlı subjektif semptomları, endotoksine karşı humoral cevabı etkilemeden azaltmıştır. Zayıf antiinflamatuvar etkisi nedeni ile, beklenen şekilde, dolaşan sitokin (TNF-a, IL-1, IL-6) ve kortizol düzeylerinde azalmaya neden olmamaktadır[19]. Asetaminofen pediatride de yaygın olarak kullanılmaktadır. Pediatride en çok reçete edilen diğer SOAİ ilaçlar ibuprofen, niflumik asit ve nimesuliddir. Asetaminofen ve ibuprofenin (sparklet formülasyonunda) 120 ateşli çocukta yapılan bir çalışmada, eşdeğer antipiretik aktivite gösterdiği bildirilmiştir[20]. Asetaminofen ve ibuprofen çocuklarda en sık kullanılan kombinasyondur. Ebeveynlerin ateş fobisi nedeniyle pediatristler arasında kombinasyon tedavisi yaygındır. Ancak kombinasyonun daha hızlı, daha güvenilir veya daha etkin olduğuna dair bilimsel veri yoktur[21].
Akut Romatizmal Ateşte Kullanım
Akut romatizmal ateş (ARA) tedavisinde hedef inflamasyonu, ateşi gidermek, kalp yetmezliğini kontrol etmektir. Karditi olmayan artritli olgularda 90-100 mg/kg/gün (gerekirse daha yüksek) 2 hafta süre ile verilir. Bunu izleyen 6 hafta 60-70 mg/kg/gün verilir. İnflamasyonu kontrol etmek için 20 ng/100 mL veya üstü serum düzeyi gereklidir. Yüksek doz salisilat tolere edilemezse, gastrik irritasyon veya salisilizm gelişmişse aspirin dozu düşürülür veya kortikosteroid başlanır. Salisilatlar inflamasyonu kontrol edemezse veya kardit varsa kortikosteroidler kullanılır. 40-60 mg/gün 2-3 hafta süre ile verilir[22]. Salisilatları tolere edemeyen, steroid gerekmeyen olgularda SOAİ ilaçlar kullanılabilmekle birlikte bu ajanların kullanımı konusunda veri azdır. Aspirinle ateş ve artrite dramatik yanıt alınmakta, ateş ve artrit 1-3 gün içinde gerilemektedir. SOAİ ilaçlarla ise formal çalışmalar yapılmamıştır ve bilgiler anekdotaldir. Uziel ve arkadaşları, 19 olguda 10-20 mg/kg/gün dozunda naproksenle yaptıkları çalışmada ilacın etkin ve iyi tolere edilir olduğunu bildirmiştir. Naproksenin serum düzeyini takip etmek gerekmez, daha az hepatotoksiktir ve Reye sendromuna yol açmamaktadır[23]. Antiinflamatuvar tedavinin kesilmesini takiben klinik ve laboratuvar olarak romatik inflamasyon aktive olabilir. Rebound fenomeni olarak adlandırılan bu fenomen aspirinden çok kortikosteroidler iledir. Bu nedenle aniden kesilmemeli, azaltılmalı, steroid kesildikten sonra 1 ay aspirin verilmelidir[22].
Menenjitte Antiinflamatuvar Tedavi
Bakteriyel menenjitlerde subaraknoid mesafedeki inflamatuvar kitlede artış, hastalığın prognozunu olumsuz etkiler. Deneysel pnömokokal menenjit hayvan modelinde, bakteriyolitik antibiyotiklerin uygulanmasından sonra beyin omurilik sıvısı (BOS)'nda pnömokokal hücre duvarının arttığı ve bunun da inflamasyonu arttırdığı görülmüştür. Bu inflamasyon artışı siklooksijenaz ve lipooksijenaz yolunun inhibisyonu ile azalmaktadır[24,25]. Bir çalışmada, BOS PGE2 konsantrasyonu ve lökosit sayısı arasında korelasyon saptanmıştır. Bir diğer çalışmada deneysel pnömokokal menenjitte, indometazinle intrakranial basınç düşmese de, beyin su içeriği ve BOS PGE2 düzeyinin düştüğü izlenmiştir. Deneysel çalışmalarda steroidlerin santral sinir sisteminde inflamatuvar sitokinlerin yapımını, beyin ödemini ve lökosit sayısını, böylece subaraknoid mesafedeki inflamatuvar kitleyi azalttığı ve KBB'deki hasarı minimale indirdiği gözlenmiştir. Aynı şekilde SOAİ ilaçlar da benzer şekilde prostaglandin yapımı, lökosit kemotaksisi ve beyin ödemini azaltarak KBBhasarını azaltırlar[26]. Alınan olumlu sonuçlar neticesinde klinik çalışmalar yapılmıştır. Bir meta-analizde, Haemophilus influenzae menenjitinde, 0.15 mg/kg her 6 saatte bir 2-4 gün süreyle deksametazonun yararlı olduğu ve en belirgin klinik yararın işitme kaybı üzerine olduğu belirlenmiştir. Antimikrobiyal tedaviden hemen önce veya birlikte deksametazonun da başlanmasının çocukluk çağı pnömokokal menenjitlerinde yararlı olacağı öne sürülmüştür. Buna karşın daha sonra pnömokokal menenjitli çocuklarda yapılan bir çalışmada klinik yarar izlenmemiştir. Deksametazon kullanıldığında, uygulama zamanı tartışmalıdır. Optimal zaman antimikrobiyal tedavi ile birlikte veya önce başlanmasıdır. Hastalar gastrointestinal kanama yönünden dikkatle izlenmelidir. Bazı otoriteler muhtemel bakteriyel etyolojili, BOS Gram boyamasında bakteri görülen olguların bakteriyolizise bağlı inflamasyon için risk grubu oluşturduklarından deksametazon kullanımını önerirler. Ancak bu sonucu şiddetle destekleyen kontrollü çalışma verileri olmadığı ve çalışmalar sürdüğü için henüz rutin kullanımı yoktur[26,27].
SOAİ İlaçların Tanıda Kullanımı
Birçok araştırmacı ateş yüksekliği ve ciddi bakteriyel infeksiyonlar arasında direkt korelasyon olduğunu gözlemiştir. Antipiretik ilaca olan cevabın da tanısal bir önemi olabileceği öne sürülmüştür. Çocuklarda antipiretikle ateşte düşme ve hastada düzelme genellikle altta yatan infeksiyonun ciddi bir hastalığa bağlı olmadığını işaret eder. Bununla birlikte bu düşünce, bakteriyemik ve bakteriyemisi olan ve olmayan febril çocukları karşılaştırarak desteklenmemiştir.
Birçok çalışmada SOAİ ilaçlar ile, infeksiyöz orjinli ateşlerin kansere bağlı ateşlerden ayrılabileceği öne sürülmüştür. Çünkü kanser ateşi bu tür ilaçlarla infeksiyon ateşine göre daha hızlı baskılanır. Naproksen bu açıdan çalışılan ilk ilaçtır. Bununla birlikte naproksen testinin, neoplazik ve infeksiyöz ateşi ayırmada duyarlık ve özgüllüğü bilinmemektedir. İndometazin ve diklofenakla da benzer etki gözlenmiştir[1].
İlaç Ateşi
İlaçlar ateşe neden olabilir ve özellikle terleme ile birlikte ise infeksiyonla karıştırılabilir. Ateşe neden olan birçok ilaç bildirilmiştir. Patogenezinde ilacın farmakolojik etkisi olabileceği gibi hipersensitivite reaksiyonu da rol oynayabilir. Antipiretik olarak kullanılan salisilatlarla da ilaç ateşi olabileceği bildirilmiştir. Fenilbutazon ilaç ateşine yol açabilen bir diğer SOAİ ilaçtır[2].
KAYNAKLAR
Yazışma Adresi:
Dr. Hürrem BODUR
Ankara Numune Eğitim ve
Araştırma Hastanesi
2. İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
ANKARA
Makalenin Geliş Tarihi: 26.06.2001 Kabul Tarihi: 14.07.2001